Potensiell terapeutisk rolle av ketoner i Alzheimers sykdom

En nylig 12 ukers studie som sammenlignet et normalt karbohydratholdig kosthold med det ketogene kostholdet hos pasienter med Alzheimers sykdom, oppdaget at de som gjennomgikk en ketogen diett økte livskvaliteten og dagliglivets aktiviteter, samtidig som de økte kognitive funksjonsmål..

Alzheimers sykdom er den vanligste nevrodegenerative sykdommen som reduserer hukommelsen betydelig og påvirker atferd negativt¹. Oppbygging av beta-amyloid plakk i hjernen er den klassiske fenotypen av sykdommen og antas å være årsaken til sykdommen. Imidlertid ser det ikke ut til at behandling av plakk-oppbygging kurerer sykdommen, derfor antas det at dette rett og slett kan være et symptom som sees i sykdommen¹. Nyere forskning utforsker koblingen mellom glykolytisk og ketolytisk genuttrykk (metabolismen av glukose og ketoner kan gi energi til hjerneceller), i post mortem hjerner av personer med Alzheimers sykdom.

Utvikling av Alzheimers sykdom (AD) er sterkt korrelert med reduksjonen i glukosebruk i hjernen¹. Et ketogent kosthold og tilskudd av ketoner gir lindring i AD, sannsynligvis på grunn av å gi en alternativ energikilde for glukose.

I oligodendrocytter (produsenter av myelinskjeder som isolerer nevronaksoner), både glykolytiske og ketolytiske gen uttrykk ble betydelig redusert¹. Videre viste nevroner også en moderat nedregulering i ketolytisk genuttrykk, men astrocytter (med mange funksjoner, for eksempel strukturell støtte) og mikroglia (en type immuncelle) viste ikke signifikant dysfunksjon i ketolytisk genuttrykk¹.

Et spesifikt gen som koder for enzymet, fosfofruktokinase, ble betydelig nedregulert¹. Dette enzymet begrenser glykolysehastigheten¹ og derfor kan frigjøring av energi fra glukose, og dermed bruken av fruktose-1,6-bisfosfat, som er molekylet skapt fra virkningen av dette enzymet, hjelpe til med å behandle svekkelsen av glykolyse i AD da det hjelper til med å bevare hjernens glukosemetabolisme under eksperimentell sepsis². Fruktose-1,6-bisfosfat er kjent for å ha nevrobeskyttende effekter³.

Den terapeutiske bruken av ketoner gjennom en ketogen diett og ketontilskudd kan hjelpe til med å "fylle energigapet" i hjerneceller til AD-pasienter der glukose i seg selv ikke kan dekke energibehovet. En 12-ukers studie som sammenlignet et normalt karbohydratholdig kosthold med det ketogene kostholdet hos AD-pasienter oppdaget at de som gjennomgikk en ketogen diett økte livskvaliteten og dagliglivets aktiviteter, samtidig som de økte kognitive funksjonsmål.⁴. Dette var sannsynligvis på grunn av den betydelige serumøkningen i ketonet, beta-hydroksybutyrat, som økte fra 0.2 mmol/l til 0.95 mmol/l, og dermed ga mer energi til hjernen⁴, og potensielt på grunn av forbedringen av beta-amyloid plakk-rensende proteiner fra ketonlegemer⁵. I andre halvdel av denne behandlingsperioden skjedde det noe reversering av det ketogene diettens forbedringer i utfall, noe som antas å være på grunn av innføringen av COVID-restriksjoner som skjedde under forsøket⁴. Men sammenlignet med kontrolldietten, hadde den ketogene dietten fortsatt massivt overlegne resultater ved slutten av forsøket og hadde fortsatt en generell mindre positiv effekt fra begynnelsen til slutten av forsøket⁴, som antyder potensiell bruk for AD.

***

Referanser:

1. Saito, ER, Miller, JB, Harari, O, et al. Alzheimers sykdom endrer oligodendrocytisk glykolytisk og ketolytisk genuttrykk. Alzheimers demens. 2021; 113. https://doi.org/10.1002/alz.12310  
2. Catarina A., Luft C., et al 2018. Fruktose-1,6-bisfosfat bevarer glukosemetabolismens integritet og reduserer reaktive oksygenarter i hjernen under eksperimentell sepsis. Hjerneforskning. Bind 1698, 1. november 2018, side 54-61. GJØR JEG: https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.06.024 
3. Seok SM, Kim JM, Park TY, Baik EJ, Lee SH. Fruktose-1,6-bisfosfat forbedrer lipopolysakkarid-indusert dysfunksjon av blod-hjerne-barrieren. Arch Pharm Res. 2013 sep;36(9):1149-59. gjør jeg: https://doi.org/10.1007/s12272-013-0129-z  Epub 2013 20. april. PMID: 23604722. 
4. Phillips, MCL, Deprez, LM, Mortimer, GMN et al. Randomisert crossover-forsøk av en modifisert ketogen diett ved Alzheimers sykdom. Alz Res terapi 13, 51 (2021). https://doi.org/10.1186/s13195-021-00783-x 
5. Versele R., Corsi M., et al  2020. Ketonlegemer fremmer amyloid-β_1-40 Clearance i en menneskelig in vitro blod-hjernebarrieremodell. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(3), 934; GJØR JEG: https://doi.org/10.3390/ijms21030934  

***