Selegilines brede utvalg av potensielle terapeutiske effekter

Selegilin er en irreversibel monoaminoksidase (MAO) B-hemmer¹. Monoamin-nevrotransmittere, som serotonin, dopamin og noradrenalin, er derivater av aminosyrer². Enzymet monoaminoksidase A (MAO A) oksiderer (bryter ned) primært serotonin og noradrenalin i hjernen, mens monoaminoksidase B (MAO B) primært oksiderer fenyletylamin, metylhistamin og tryptamin³. MAO A og B bryter begge ned dopamin og tyramin³. Hemming av MAO øker mengden av monoaminnevrotransmittere i hjernen ved å forhindre nedbrytning av dem³. MAO-hemmere (MAO-hemmere) kan være selektive for enten A- eller B-varianter av enzymet ved lave doser, men har en tendens til å miste selektivitet til en spesifikk MAO ved høyere doser³. Videre kan MAO-hemmere binde seg til MAO reversibelt eller irreversibelt for å hemme virkningen av enzymet⁴, hvor sistnevnte har en tendens til å være mer potent.

MAO-hemmere har redusert i bruk over tid på grunn av utviklingen av medisiner som selektivt retter seg mot forskjellige nevrotransmittere, da MAO-hemmere kan forårsake økt tyramin på grunn av å hemme nedbrytningen, og tyramin-indusert hypertensiv krise kan oppstå⁵. På grunn av denne risikoen må en pasients diett overvåkes nøye for tyraminrik mat, noe som er ubeleilig, og mange legemiddelinteraksjoner kan oppstå når en MAO-hemmer brukes sammen med et annet medikament som påvirker nevrotransmitternivåer som kan være potensielt farlige, for eksempel i tilfeller med svært høyt serotonin eller serotonergt syndrom⁶.

Selegilin er en gammel oppdagelse, og ble først syntetisert i 1962¹. Den retter seg selektivt mot MAO B ved lave doser, og ser heller ikke ut til å øke tyraminnivået farlig. hypertensjon når det tas sammen med tyraminrike matvarer; i stedet reduserer det generelt blodtrykket¹. Videre er det ikke levertoksisk og ser ut til å øke forventet levealder i Parkinsons sykdom (PD) pasienter¹. I en studie forsinket det behovet for levodopa ved PD med ca. 9 måneder sammenlignet med antioksidant tokoferol, sannsynligvis på grunn av dopaminøkende effekter av stoffet som sett i post-mortem hjernen til selegilinpasienter med forhøyede dopaminnivåer¹. I tillegg reduserer selegilin i seg selv oksidativt stress som fungerer som et nevrobeskyttende middel med nevrotrofisk og antiapoptotisk aktivitet¹.

Selegilin forbedrer også motoriske funksjoner, hukommelsesfunksjoner og intelligens hos PD-pasienter⁷. Hos barn med oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) reduserte selegilin ADHD-symptomer ved å forbedre atferd, oppmerksomhet og læring av ny informasjon uten bemerkede bivirkninger⁸. Hos ungdom med depresjon sees en signifikant reduksjon i depressive symptomer ved transdermal administrering av selegilin⁹. Når det brukes til å behandle alvorlig depressiv lidelse (MDD), i stedet for å forårsake seksuelle bivirkninger som moderne antidepressiva som øker serotonineksponering¹⁰, selegilin hadde en positiv effekt som økte skårene på de fleste seksuelle funksjonstester¹¹ sannsynligvis på grunn av dens dopaminerge effekter.

MAO-B-hemmere som selegilin og rasagilin har en tendens til å bremse progresjonshastigheten av nevrodegenerative sykdommer¹, og begge har en tendens til å ha lignende effekt ved behandling av PD¹². I en musemodell utøvde imidlertid selegilin antidepressive effekter i motsetning til rasagilin selv når begge legemidlene var dosetilpasset for MAO-hemming¹³, noe som tyder på til og med ikke-MAO-hemmingsrelaterte fordeler med selegilin. Selegilin økte også synaptisk plastisitet i den mediale prefrontale cortex hos mus med etterlignet PD¹³, potensielt på grunn av den observerte positive effekten av stoffet på nevrotrofiske faktorer som nervevekstfaktor, hjerneavledet nevrotrofisk faktor og gliacelleavledet nevrotrofisk faktor¹⁴. Til slutt kan selegilin differensieres som en unik MAO-hemmer på grunn av dets interessante metabolitter som inkluderer l-amfetamin-lignende og l-metamfetamin¹⁵, som kan bidra til selegilins unike effekter. Til tross for disse metabolittene, har det vært foreslått bruk for behandling av misbruk av psykostimulerende midler og røykeslutt, da selegilin antas å ha lavt misbrukspotensial i en klinisk setting¹⁵.

***

Referanser:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Selegilin: et molekyl med innovativt potensial. Journal of neural transmission (Wien, Østerrike: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamin. Tilgjengelig online på https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOI) [Oppdatert 2020 22. august]. I: StatPearls [Internett]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Tilgjengelig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Monoaminoksidasehemmere: reversible og irreversible. Psychopharmacol Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Tilgjengelig på nett på https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, TS, & Yeragani, VK (2009). Hypertensiv krise og ost. Indisk journal for psykiatri, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Monoaminoksidasehemmer. Tilgjengelig online på https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Effekt av selegilin på kognitive funksjoner ved Parkinsons sykdom. J Assoc Physicians India. 1999 aug;47(8):784-6. PMID: 10778622. Tilgjengelig på nett på https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Placebokontrollert studie som undersøkte effekten av selegilin hos barn med oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelse. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 aug;16(4):404-15. GJØR JEG: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). En dobbeltblind, placebokontrollert studie av selegilin transdermalt system hos deprimerte ungdommer. Tidsskrift for barne- og ungdomspsykofarmakologi, 24(6), 311–317. GJØR JEG: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E., & Straw-Wilson, K. (2016). Seksuell dysfunksjon i selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og potensielle løsninger: En narrativ litteraturgjennomgang. Legen for psykisk helse, 6(4), 191–196. GJØR JEG: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Symptomer på seksuell dysfunksjon hos pasienter behandlet for alvorlig depressiv lidelse: en metaanalyse som sammenligner selegilin transdermalt system og placebo ved å bruke en pasientvurdert skala. J Clin Psykiatri. 2007 Des;68(12):1860-6. GJØR JEG: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J., & Giladi, N. (2016). Sammenligning av selegilin- og rasagilinterapier ved Parkinsons sykdom: en virkelighetsstudie. Klinisk nevrofarmakologi, 39(5), 227–231. GJØR JEG: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J og Muraoka S. 2019. Selegilin gjenoppretter synaptisk plastisitet i den mediale prefrontale cortex og forbedrer tilsvarende depresjonslignende oppførsel i en musemodell av Parkinsons sykdom. Front. Oppførsel. Neurosci., 02. august 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegilin og desmetylselegilin stimulerer NGF-, BDNF- og GDNF-syntese i dyrkede museastrocytter. Biochem Biophys Res Commun. 2000 29. desember;279(3):751-5. gjør jeg: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH, & Schindler, CW (2006). En sammenligning av stoffsøkende atferd vedlikeholdt av D-amfetamin, L-deprenyl (selegilin) ​​og D-deprenyl under en annenordens tidsplan hos ekornaper. Psykofarmakologi, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***