Potensiell bruk for nye GABA-målrettede stoffer i alkoholbruksforstyrrelser

Bruk av GABA_B (GABA type B) agonist, ADX71441, i prekliniske studier forårsaket betydelige reduksjoner i alkoholinntaket. Stoffet reduserte kraftig motivasjonen til å drikke og alkoholsøkende atferd.

Gamma-aminosmørsyre (GABA) er den viktigste hemmende nevrotransmitteren¹. GABA er en av nevrotransmitterne som har sin signalisering påvirket av alkohol² og det er viktig for manifestasjonen av alkohols fysiologiske effekter. En nylig utforskning av en roman GABA_B (GABA type B) reseptor positiv allosterisk modulator (et molekyl som binder seg til et område på en reseptor utenfor det aktive stedet for å øke evnen til molekyler til å binde seg til reseptoren og dermed øke aktiveringen av reseptoren) viser lovende fordeler ved behandling alkohol bruksforstyrrelse¹.

GABA type A (GABA_A) reseptor er også involvert i effekten av alkohol på sentralnervesystemet (CNS) ettersom etanol øker virkningen av GABA ved GABA_A reseptorer³. Dette støttes av funnet at benzodiazepinet, flumazenil, som er en negativ allosterisk modulator av GABA_A reseptor (et molekyl som binder seg til et område på en reseptor utenfor det aktive stedet for å redusere evnen til molekyler til å binde seg til reseptoren og dermed redusere aktiveringen av reseptoren), reverserer ruseffekten av etanol³. Videre fjerner flumazenil også økningen i aggresjon og søvnighet som oppleves av alkohol³ viser at GABA_A reseptoren er også sterkt involvert i alkoholens fysiologiske effekter og er et effektivt mål for å blokkere etanol-induserte atferdsendringer.

Rollen til GABA_B reseptor i alkoholbruk har også blitt utforsket, og en GABA_B reseptoragonist baklofen har blitt godkjent som behandling for alkoholmisbruk i Frankrike¹. GABA_B reseptoragonister forårsaker krampestillende og anxiolytiske effekter, og baklofen brukes til å behandle spastisitet¹. Baklofen reduserer motivasjonen til gnagere til å selv-administrere vanedannende medikamenter, sannsynligvis på grunn av dets observerte effekt av å redusere morfin-, kokain- og nikotinindusert dopaminfrigjøring i nucleus accumbens¹ hvor dopaminfrigjøring forårsaker forsterkning av vanedannende atferd⁴. Men til tross for GABA_B agonist baklofens evne til å hjelpe til med å behandle alkoholbruksforstyrrelser¹, baklofen har forskjellige bivirkninger som sedasjon og toleranseutvikling, noe som tyder på at GABA_B reseptor positive allosteriske modulatorer (PAMs) kan fortjene forsøk for å søke et medikament med en bedre terapeutisk indeks¹.

En roman GABA_B PAM, ADX71441, i gnagerforsøk forårsaket betydelige reduksjoner i alkoholinntaket (opptil 65 % med den høyeste dosen på 200 mg/kg)¹. Stoffet reduserte kraftig motivasjonen til å drikke og alkoholsøkende atferd¹, noe som tyder på hemming av alkoholindusert dopaminrespons og derfor redusert avhengighet. ADX71441 forårsaket også en betydelig reduksjon i alkoholsøking forårsaket av alkoholprediktive miljøer og eksponering for stress, noe som tyder på terapeutisk bruk for å forhindre tilbakefall av alkoholbruk, siden mer enn 50 % av pasientene får tilbakefall på bare 3 måneder¹. Prekliniske studier tyder på GABAs overlegenhet_B PAMs når det gjelder effekt til bivirkninger. Dette garanterer ytterligere forskning og testing for å få frem nye medisiner for å behandle alkoholforstyrrelser¹ , og dermed redusere alkoholmisbruket som forårsaker en enorm belastning for helse og økonomisk velvære over hele verden.

***

Referanser:  

1. Eric Augier, nylige fremskritt i potensialet til positive allosteriske modulatorer av GABA_B Reseptor for å behandle alkoholbruksforstyrrelser, Alkohol og alkoholisme, bind 56, utgave 2, mars 2021, side 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Nevrotransmittere i alkoholisme: En gjennomgang av nevrobiologiske og genetiske studier. Indisk tidsskrift for menneskelig genetikk, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). Rollen til GABAA-reseptorer i å formidle effekten av alkohol i sentralnervesystemet. Tidsskrift for psykiatri og nevrovitenskap: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Tilgjengelig på https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***