Eksperimenter på mus viser at injeksjon av aminobrokoblede nukleinsyremodifiserte antisense-oligonukleotider (amNA-ASO) inn i hjernen er en potent og effektiv tilnærming for å målrette SNCA-protein for behandling av Parkinsons sykdom
Mer enn 10 millioner mennesker over hele verden lider av Parkinsons sykdom - en nevrodegenerativ lidelse der pasienter viser tap av dopaminerge nevroner i hjerne. Symptomene på denne sykdommen inkluderer skjelvinger, muskelstivhet, redusert bevegelse og tap av holdning. Den eksakte årsaken til Parkinsons er ikke klar, og både genetikk og miljømessige triggere antas å ha viktige implikasjoner. Det finnes ingen behandling for å kontrollere utbruddet og progresjonen av dette sykdom. Behandlingene tilgjengelig for Parkinsons sykdom bare hjelpe i behandling av symptomer.
Et sentralt karakteristisk trekk ved Parkinsons sykdom er tilstedeværelsen av Lewy-legemer – klumper av stoffer inne i hjerne celler. Hos pasienter med Parkinsons akkumuleres økte nivåer av et naturlig og vanlig protein kalt alfa-synuklein (SNCA) i disse Lewy-legemene i klumpform som ikke kan brytes ned. Det er veletablert at økte nivåer av SNCA øker risikoen for Parkinsons sykdom da det forårsaker dysfunksjon og toksisitet. SNCA er et lovende terapeutisk middel for Parkinsons.
I en studie publisert 21. mai i Vitenskapelige rapporter, siktet forskere på å målrette alfa-synuklein for en ny mulig behandling av Parkinsons ved å bruke genterapi in vivo eksperimenter. Å forhindre uttrykket av dette avgjørende proteinet kan forsinke utbruddet eller sannsynligvis endre sykdomsforløpet. Antisense-oligonukleotidet (ASO) er en potensiell genterapi for å målrette mot SNCA-genet. I det nåværende arbeidet satte forskere seg for å forbedre effektiviteten til ASO-er for in vivo eksperimenter. Etter å ha designet korte fragmenter av DNA som er speilbilder av seksjoner av alfa-synuklein-genproduktet, etablerte forskere de genetiske fragmentene ved å legge til amino-brodannelse ved å bruke aminoradikaler for å koble molekyler. Fragmentene som nå kalles aminobrokoblede nukleinsyremodifiserte antisense-oligonukleotider (amNA-ASO) har mer stabilitet, mindre toksisitet og større styrke for målretting mot SNCA. De valgte en 15-nukleotidsekvens (etter screening av rundt 50 varianter) som vellykket reduserer alfa-synuklein mRNA-nivåer med 81 %. amNA-ASO var i stand til å binde seg til deres matchende mRNA-sekvens og forhindre at den genetiske informasjonen ble oversatt til protein alfa-synuklein.
De testet denne 15-nukleotid amNA-ASO i en musemodell av Parkinson hvor den ble levert til hjerne direkte via intracerebroventrikulær injeksjon uten å trenge assistanse fra kjemiske bærere. Det reduserte også produksjonen av alfa-synuklein hos mus og reduserte dermed alvorlighetsgraden av sykdomssymptomene etter rundt 27 dager med administrering. En eneste injeksjon klarte å gjøre oppgaven. Lignende resultater ble sett i humane dyrkede celler i laboratoriet.
Den nåværende studien viser at genterapi ved bruk av alfa-synuklein rettet mot amNA-ASOs er en lovende terapeutisk strategi for behandling av Parkinsons sykdom og noen andre former for demens. Dette er den første studien som viser intracerebroventrikulær administrering av ASO (ved bruk av amNA-ASO) uten å trenge en bærer eller konjugering for å lykkes med å slå ut nivåene av SNCA og forbedre motorfunksjonen i dyremodellen for Parkinsons sykdom.
***
{Du kan lese den originale forskningsoppgaven ved å klikke på DOI-lenken nedenfor i listen over siterte kilder}
Source (s)
Uehara T. et al. 2019. Amido-brokoblet nukleinsyre (AmNA)-modifiserte antisense-oligonukleotider rettet mot α-synuklein som en ny terapi for Parkinsons sykdom. Vitenskapelige rapporter. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
