Studie viser løfte for behandling av genetisk sykdom hos et pattedyr under fosterutvikling i de første tre månedene av en graviditet
A genetisk lidelse er en tilstand eller sykdom som er forårsaket av unormale endringer eller mutasjoner i en persons DNA i genet. Vår DNA gir den nødvendige koden for å lage proteiner som deretter utfører de fleste funksjonene i kroppen vår. Selv om en del av vårt DNA blir endret på en eller annen måte, kan ikke proteinet som er knyttet til det lenger utføre sin normale funksjon. Avhengig av hvor denne endringen skjer, kan den enten ha en liten eller ingen effekt, eller den kan endre cellene så mye at den kan føre til en genetisk lidelse eller sykdom. Slike endringer er forårsaket av feil i DNA-replikasjon (duplisering) under vekst, eller miljøfaktorer, livsstil, røyking og eksponering for stråling. Slike lidelser overføres til avkommet og begynner å oppstå når babyen utvikler seg i mors livmor og omtales derfor som "fødselsskader".
Fødselsskader kan være små eller ekstremt alvorlige og kan påvirke utseendet, funksjonen til et organ og noen aspekter ved fysisk eller mental utvikling. Millioner av barn blir født årlig med seriøse genetisk forhold. Disse defektene kan oppdages under svangerskapet da de er tydelige i løpet av de første tre månedene av svangerskapet når organene fortsatt dannes. En teknikk kalt fostervannsprøve er tilgjengelig for å oppdage genetisk abnormiteter hos fosteret ved å teste fostervann ekstrahert fra livmoren. Men selv med fostervannsprøver er det ikke mulig å behandle dem, da det ikke er noen alternativer tilgjengelig for å gjøre noen korrigeringer før fødselen av babyen. Noen av defektene er ufarlige og krever ingen inngrep, men noen andre kan være av alvorlig karakter og kan kreve langvarig behandling eller til og med være dødelige for spedbarnet. Noen defekter kan rettes opp kort tid etter fødselen av babyen – for eksempel innen en ukes tid – men stort sett er det for sent for behandling.
herding genetisk tilstand hos et ufødt barn
For første gang har den revolusjonerende genredigeringsteknikken blitt brukt til å kurere engenetisk lidelse' hos mus under fosterutvikling i livmoren i en studie utført av forskere ved Carnegie Mellon University og Yale University. Det er godt etablert at under tidlig utvikling i embryoet (i løpet av de tre første månedene av et svangerskap) er det mange stamceller (en udifferensiert celletype som kan bli hvilken som helst celletype ved modning) som deler seg raskt. Dette er det relevante tidspunktet hvor a genetisk mutasjon hvis korrigert vil redusere virkningen av mutasjonen på embryo-til-foster utvikling. Det er sjanser for at en alvorlig genetisk tilstanden kan til og med kureres og babyen blir født uten de utilsiktede fødselsdefektene.
I denne studien publisert i Nature Communications forskere har brukt en peptidnukleinsyrebasert genredigeringsteknikk. Denne teknikken har blitt brukt før for å behandle beta-thalassemi - a genetisk blodforstyrrelse der hemoglobin (HB) produsert i blodet reduseres betraktelig, noe som deretter påvirker normal oksygentilførsel til ulike deler av kroppen, noe som fører til alvorlige unormale konsekvenser. I denne teknikken ble unike syntetiske molekyler kalt peptidnukleinsyrer (PNA) (laget av en kombinasjon av syntetisk proteinryggrad med DNA og RNA) laget. En nanopartikkel ble deretter brukt til å transportere disse PNA-molekylene sammen med "sunt og normalt" donor-DNA til stedet for en genetisk mutasjon. Komplekset av PNA og DNA identifiserer den utpekte mutasjonen på et sted, PNA-molekylet binder seg og pakker ut dobbelhelixen til mutert eller defekt DNA. Til slutt binder donor-DNA med det muterte DNA-et og automatiserer en mekanisme for å korrigere DNA-feilen. Hovedbetydningen av denne studien er at den ble gjort i et foster, og derfor måtte forskerne bruke en metode som var analog med fostervannsprøve der de satte inn PNA-komplekset i fostervannet til gravide mus hvis fostre bar gen mutasjon som forårsaker beta-thalassemi. Etter én injeksjon av PNA ble 6 prosent av mutasjonene korrigert. Disse musene viste bedring i symptomene for sykdommen, dvs. nivåene av hemoglobin var i normalområdet, noe som kunne tolkes som at musene ble "kurert" for tilstanden. De viste også økt overlevelsesrate. Denne injeksjonen var i et svært begrenset område, men forskerne håper at enda høyere suksessrater kan oppnås hvis injeksjoner ble utført flere ganger.
Studien er relevant fordi ingen off-targets ble notert og kun ønsket DNA ble korrigert. Genredigeringsteknikker som CRISPR/Cas9 er imidlertid enklere å bruke til forskningsformål, men det er fortsatt kontroversielt fordi det kutter DNA og utfører feil på stedet da de også skader et normalt DNA utenfor målet. På grunn av denne begrensningen er de ikke ideelt egnet for utforming av terapier. Tatt i betraktning denne faktoren, binder metoden vist i den nåværende studien seg bare til mål-DNA og reparerer det og viser null offsite-feil. Denne målrettede kvaliteten gjør den ideell for terapi. En slik metode i sin nåværende design kan også potensielt brukes til å "kurere" andre forhold i fremtiden.
***
{Du kan lese den originale forskningsoppgaven ved å klikke på DOI-lenken nedenfor i listen over siterte kilder}
Source (s)
Ricciardi AS et al. 2018. In utero nanopartikkellevering for stedsspesifikk genomredigering. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-018-04894-2
***
