Forskere har med suksess behandlet arvelig hørselstap hos mus ved å bruke et lite molekyl av et medikament som fører til håp om nye behandlinger for døvhet
Hørselstap eller døvhet er forårsaket av genetisk arv hos mer enn 50 prosent av mennesker. Det er den vanligste fødselsdefekten som kan ufødte babyer. Arvelige genetiske forhold er ansvarlige for medfødt hørselstap og bidrar til mer enn 50 % tilfeller av døvhet hos nyfødte og spedbarn. Slikt hørselstap påvirker medlemmer i en familie siden en person kan arve en mutert gen eller gener eller et uønsket gen som forårsaker dette tapet. Det arvelige hørselstapet ved fødselen følger også med andre Helse problemer som problemer med syn og balanse i minst 30 prosent av tilfellene. Selv når et avkom ikke viser en hørselsforstyrrelse, kan han eller hun arve genmutasjonen. Dette betyr at personen er en bærer. En bærer av en uønsket genmutasjon kan overføre den til fremtidige avkom som da kan oppleve hørselstap. Denne døvheten er stort sett uhelbredelig.
I en studie publisert i Cell, forskere ved University of Iowa og National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, har for første gang oppdaget et lite molekylært medikament som kan bevare hørselen hos mus som lider av arvelig progressiv menneskelig døvhet. Forskere var i stand til delvis å gjenopprette hørselen ved mindre lydfrekvenser og også redde noen av de "sansehårcellene" i det indre øret. Denne studien har ikke bare kastet lys over den eksakte molekylære mekanismen som understreker denne spesielle typen genetisk døvhet (kalt DFNA27), men foreslår en potensiell medikamentell behandling for den.
Studien startet da forskere forsøkte å analysere det genetiske grunnlaget for denne arvelige formen for døvhet for et tiår siden. De så på den genetiske informasjonen til medlemmene av en familie (referert til som LMG2). Døvhet var dominerende i denne familien, dvs. at de bar et dominant gen for døvhet og ethvert avkom trengte bare å arve en enkelt kopi av det defekte genet fra mor eller far for å ha denne typen døvhet. I sin undersøkelse som strekker seg over nesten et tiår, lokaliserte forskere mutasjonen som forårsaket døvheten til en "region" kalt DFNA27. Denne regionen inkluderte rundt dusin gener som når de ble endret kunne føre til hørselstap, derfor var den nøyaktige plasseringen av mutasjonen fortsatt ikke pekt. Et senere sett med studier bidro til å peke ut musene Restgene (RE1 Silencing Transcription Factor) og forskere oppdaget at mus Rest-genet blir regulert av en uvanlig prosess i ørets sanseceller, og dette er ekstremt viktig for pattedyrets hørselsfunksjon. Forskere begynte deretter å undersøke DFNA27-regionen ettersom det ble sett at det menneskelige Rest-genet bare er lokalisert i dette området. Når plasseringen og funksjonen til Restgene ble bedre forstått, ble det gjort ytterligere analyser for å se hva som kunne modulere dette genet og bidra til å forbedre døvheten.
Restgene ble deretter manipulert for å lage modellen for døvhet som eksperimenter kunne utføres på. Det ble sett at sensoriske hårceller ble ødelagt i musenes indre øre, noe som gjorde dem døve. Lignende mutasjoner ble også funnet i LMG2-familien. Når manipulasjonen ble reversert, slår REST-proteinet seg av og mange gener ble slått på, noe som førte til gjenoppliving av sensoriske hårceller og hjalp musene til å lytte bedre. Derfor er nøkkelen REST-proteinet kodet av Rest-genet. Dette proteinet undertrykker normalt gener ved en metode som kalles "histondeacetylering". Forskere brukte et lite molekyl av et medikament som kunne "fungere som en bryter" og kunne blokkere denne prosessen med histon-deacetylering og dermed slå av REST-proteinet. Ved å slå av Rest-genet ble det bygget nye hårceller som til slutt delvis gjenopprettet hørselen hos mus.
Dette er en viktig og relevant studie for å analysere de interne mekanismene som definerer arvelig type døvhet. Selv om denne studien har blitt utført på mus, kan strategiene som er avdekket her brukes til menneskelig testing. Det er et fint utgangspunkt for å utføre ytterligere studier der småmolekylbaserte narkotika kan vise seg å være effektiv i behandling av DFNA27-døvhet. Denne studien kan også potensielt utvides til andre typer progressivt hørselstap forårsaket av arv gener. De genetiske sporene gir mer informasjon for å avdekke nye veier for utforming av potensielle behandlinger for hørselstap hos mennesker. Dessuten kan flere små molekyler brukes i fremtiden for å behandle arvelig døvhet.
***
Source (s)
Nakano Y et al 2018. Defekter i den alternative skjøteavhengige reguleringen av REST forårsaker døvhet. Cell.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.004
***
