RNA-ligaser spiller en viktig rolle i RNA-reparasjon, og opprettholder dermed RNA-integritet. Enhver feil i RNA-reparasjon i mennesker ser ut til å være assosiert med sykdommer som nevrodegenerasjon og kreft. Oppdagelsen av en roman menneskelig protein (C12orf29 på kromosom 12) som en RNA-ligase har derfor relevans i utviklingen av nye behandlinger for slike sykdommer. Forskere har foreslått å navngi dette protein som Homo sapiens RNA-ligase (HsRnl).
Ligase er en enzymet som katalyserer sammenføyningen eller ligeringen av to nukleinsyremolekyler, typisk via hydrolyse. For eksempel letter DNA-ligase sammenføyning av DNA tråder ved å katalysere dannelsen av fosfodiesterbinding og dermed spille en nøkkelrolle ved å opprettholde genomintegriteten under prosessen med DNA-replikasjon, rekombinasjon og reparasjon gjennom hele organismens levetid. På samme måte, RNA ligase katalyserer dannelsen av fosfodiesterbindinger mellom 3'-OH og 5'-P grupper av RNA molekyler. Den spiller derfor en nøkkelrolle i RNA reparere og vedlikeholde cellulær kondisjon.
De Funnet av C12orf29 skjedde under identifisering av AMPylert (adenosinmonofosforylert) proteiner via kjemisk proteomikk-tilnærming1. AMPylering innebærer kovalent binding av AMP til protein sidekjeder via fosfodiesterbindinger der ATP fungerer som et co-substrat. De protein er 37 kDa stor og består av 325 aminosyrer. Overraskende nok er den svært bevart i høyere eukaryoter men fraværende i nedre eukaryoter slik som gjær. Funksjonsanalyse viste at den hadde 5'-3' RNA ligase aktivitet. Mutasjonsanalyse avslørte at endringer i visse rester som refererte til mutasjonene D59N, R77L, E123D og K263N ble funnet hos pasienter som led av henholdsvis esophageal plateepitelkarsinom, glioblastom, kronisk lymfatisk leukemi og ovarie serøst cystadenocarcinoma. Alle de ovennevnte 3 mutasjonene unntatt E123D fører til svekket RNA ligering.
Slå ut av C12orf29 i HEK293 (menneskelig embryonale nyreceller) fører til sårbarhet av celler mot reaktive oksygenarter, noe som tyder på at dette protein spiller en viktig rolle i å reparere skadede RNA forårsaket av dannelsen av reaktive oksygenarter1. Identifikasjon av denne romanen protein, oppkalt HsRnl (Homo sapiens RNA ligase), har flere implikasjoner i utviklingen av nye terapeutiske midler som svekkelse av RNA reparere inn mennesker er assosiert med utbruddet av flere sykdommer som nevrodegenerasjon og avbryter2, 3.
***
Referanser:
- Yuan Y., et al. 2022. A menneskelig RNA ligase som opererer via auto- og RNA-AMPylering. bioRxiv forhåndstrykk. Lagt ut 19. august 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566
- Burroughs AM & Aravind L. RNA-skader i biologiske konflikter og mangfoldet av respons RNA reparasjonssystemer. Nucleic Acids Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722
- Yan, LL & Zahner, HS Hvordan takler celler RNA skader og konsekvenser? J. Biol. Chem. 294, 15158-15171 (2019). GJØR JEG: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513
***
