Selvforsterkende mRNA (saRNA): Neste generasjons RNA-plattform for vaksiner 

I motsetning til konvensjonell mRNA vaksiner som kun koder for målantigenene, de selvforsterkende mRNA-ene (saRNA-ene) koder for ikke-strukturelle proteiner og promotor som gjør saRNA-er replikoner som er i stand til å transkribere in vivo i vertscellene. Tidlige resultater indikerer at deres effektivitet, når de gis i mindre doser, er på nivå med vanlige doser av konvensjonelle doser. mRNA. På grunn av lave dosekrav, færre bivirkninger og lengre virketid fremstår saRNA som en bedre RNA-plattform for vaksiner (inkludert for v.2.0 av mRNA COVID-vaksiner) og nyere terapeutika. Ingen saRNA-basert vaksine eller legemiddel er godkjent for menneskelig bruk ennå. Imidlertid har betydelige fremskritt på dette området potensial til å innlede en renessanse innen forebygging og behandling av infeksjoner og degenerative lidelser.  

Unødvendig å si at menneskeheten er skrøpelig før pandemier som COVID. Vi opplevde det alle og ble påvirket av det på en eller annen måte; millioner kunne ikke leve å se neste morgen. Siden Kina også hadde et massivt COVID-19-vaksinasjonsprogram, er de siste medieoppslagene om sprut av tilfeller og dødelighet i og rundt Beijing bekymrende. Behovet for beredskap og nådeløs jakt på mer effektiv vaksiner og terapeutikk kan ikke understrekes.  

Den ekstraordinære situasjonen presentert av COVID-19-pandemien ga en mulighet for de lovende RNA teknologi for å komme ut av alder. Kliniske studier kunne fullføres i rekordfart og mRNA basert COVID vaksiner, BNT162b2 (produsert av Pfizer/BioNTech) og mRNA-1273 (av Moderna) mottok EUA fra regulatorene og spilte etter hvert en viktig rolle i å gi beskyttelse mot pandemien til folket, spesielt i Europa og Nord-Amerika¹. Disse mRNA vaksiner er basert på syntetiske RNA-plattformer. Dette muliggjør rask, skalerbar og cellefri industriell produksjon. Men disse er ikke uten begrensninger som høye kostnader, kald forsyningskjede, avtagende antistofftitere, for å nevne noen.  

mRNA vaksiner i bruk (noen ganger referert til som konvensjonell eller 1. generasjon mRNA vaksiner) er basert på koding av det virale antigenet i syntetisk RNA. Et ikke-viralt leveringssystem transporterer transkripsjonen til vertscellens cytoplasma hvor det virale antigenet uttrykkes. Det uttrykte antigenet induserer deretter immunrespons og gir aktiv immunitet. Fordi RNA brytes ned lett og dette mRNA i vaksinen ikke kan transkribere seg selv, må en betydelig mengde syntetiske virale RNA-transkripter (mRNA) administreres i vaksinen for å fremkalle ønsket immunrespons. Men hva om det syntetiske RNA-transkriptet er inkorporert også med ikke-strukturelle proteiner og promotorgener, i tillegg til det ønskede virale antigenet? For en RNA transkripsjon vil ha evnen til å transkribere eller selvforsterke seg selv når den transporteres inn i vertscellen, selv om den vil være lengre og tyngre og transporten til vertscellene kan være mer kompleks.  

I motsetning til konvensjonell (eller ikke-forsterkende) mRNA som kun har koder for det målrettede virale antigenet, det selvforsterkende mRNA (saRNA), har evne til å transkribere seg selv når det er in vivo i vertscellene i kraft av tilstedeværelse av nødvendige koder for ikke-strukturelle proteiner og en promotor. mRNA-vaksinekandidater basert på selvamplifiserende mRNA-er refereres til som andre eller neste generasjon mRNA vaksiner. Disse gir bedre muligheter i form av lavere doseringskrav, relativt færre bivirkninger og lengre virketid/effekter ^(2-5). Begge versjonene av RNA-plattformen er kjent for det vitenskapelige samfunnet i noen tid. Som en pandemisk respons valgte forskere en ikke-replikerende versjon av mRNA-plattformen for vaksineutvikling i lys av dens enkelhet og krav til pandemisituasjonen og for å få erfaring med ikke-forsterkende versjon først, ettersom forsiktighet tilsier. Nå har vi to godkjente mRNA vaksiner mot COVID-19, og flere vaksine- og terapikandidater i pipeline som HIV-vaksine og behandling av Charcot-Marie-Tooth sykdom.  

saRNA-vaksinekandidater mot COVID-19  

Interessen for saRNA-vaksine er ikke veldig ny. Innen få måneder etter begynnelsen av pandemien, i midten av 2020, McKay et al. hadde presentert en saRNA-basert vaksinekandidat som viste høye antistofftitere i musesera og god nøytralisering av viruset⁶. Den kliniske fase-1 studien av VLPCOV-01 (en selvforsterkende RNA vaksinekandidat) på 92 friske voksne hvis resultater ble publisert på preprint forrige måned, konkluderte med at lavdoseadministrasjon av dette saRNA basert vaksinkandidat indusert immunrespons som kan sammenlignes med konvensjonell mRNA-vaksine BNT162b2 og anbefaler dens videre utvikling som boostervaksine⁷. I en annen nylig publisert studie utført som en del av den kliniske studien COVAC1 for å utvikle boosterdoseadministrasjonsstrategi, ble det funnet en overlegen immunrespons hos personer som hadde tidligere COVID-19 og mottok en ny selvforsterkende RNA (saRNA) COVID-19-vaksine pluss en britisk autorisert vaksine⁸. En pre-klinisk utprøving av ny oral vaksinekandidat basert på selvforsterkning RNA på musemodell fremkalte høy antistofftiter⁹.  

saRNA vaksinekandidat mot influensa  

Influensa vaksiner for tiden i bruk er basert på inaktiverte virus eller syntetisk rekombinant (syntetisk HA-gen kombinert med et baculovirus)¹⁰. En selvforsterkende mRNA-basert vaksinekandidat kan indusere immunitet mot flere virale antigener. Preklinisk utprøving av sa-mRNA bicistronisk A/H5N1-vaksinekandidat mot influensa på mus og ildere fremkalte potent antistoff- og T-cellerespons som garanterer evaluering på mennesker i kliniske studier¹¹.  

Vaksiner mot COVID-19 har fått fokusert oppmerksomhet av åpenbare grunner. Noen pre-kliniske arbeider for bruk av RNA-plattformer er gjort for andre infeksjoner og ikke-infeksiøse lidelser som kreft, Alzheimers sykdom og arvelige lidelser; Imidlertid er ingen saRNA-basert vaksine eller medikament godkjent for menneskelig bruk ennå. Mer forskning må utføres på bruk av saRNA-baserte vaksiner for å forstå deres sikkerhet og effekt for bruk på mennesker.

***

Referanser:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19 mRNA-vaksine: En milepæl i vitenskapen og en endring i medisin. Vitenskapelig europeisk. Publisert 29. desember 2020. Tilgjengelig på nett på http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Selvforsterkende RNA-vaksiner for infeksjonssykdommer. Gene Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM et al 2022. Selvforsterkende mRNA-vaksiner: Virkemåte, design, utvikling og optimalisering. Drug Discovery Today. Bind 27, utgave 11, november 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK et al 2021. En oppdatering om utvikling av selvforsterkende mRNA-vaksine. Vaksiner 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; Den neste generasjonen RNA-vaksiner: selvforsterkende RNA. Biochem (Lond) 13. august 2021; 43 (4): 14–17. gjør jeg: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Selvforsterkende RNA SARS-CoV-2 lipid nanopartikkelvaksinekandidat induserer høye nøytraliserende antistofftitere hos mus. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Sikkerhet og immunogenisitet av SARS-CoV-2 selvforsterkende RNA-vaksine som uttrykker forankret RBD: en randomisert, observatørblind fase 1-studie. Preprint medRxiv 2022.11.21.22281000; Lagt ut 22. november 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliot T, et al. (2022) Forbedrede immunresponser etter heterolog vaksinasjon med selvforsterkende RNA- og mRNA-covid-19-vaksiner. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Publisert: 4. oktober 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. Evalueringen av nye orale vaksiner basert på selvforsterkende RNA-lipid-nanpartikler (saRNA LNP), saRNA-transfekterte Lactobacillus plantarum LNP-er og saRNA-transfekterte Lactobacillus SARS-plantarum for å nøytralisere -2 varianter alfa og delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Publisert: 29. oktober 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Hvordan influensavaksiner lages. Tilgjengelig online på https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm åpnet på 18 desember 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Selvforsterkende mRNA bicistroniske influensavaksiner øker kryssreaktive immunresponser hos mus og forhindrer infeksjon i ildere. Molekylær terapimetoder og klinisk utvikling. Bind 27, 8. desember 2022, side 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***