Nikotins varierende (positive og negative) effekter på hjernen

Nikotin har et stort utvalg av nevrofysiologiske effekter, som ikke alle er negative til tross for den populære oppfatningen om nikotin som et forenklet skadelig stoff. Nikotin har ulike pro-kognitive effekter og har til og med blitt brukt i transdermal terapi for å forbedre oppmerksomhet, hukommelse og psykomotorisk hastighet ved mild kognitiv svikt¹. Furthermore, nicotinic receptor agonists are being investigated for treatment in schizophrenia and Alzheimers sykdom² som viser at molekylets effekter er komplekse, ikke svart-hvitt slik det er beskrevet i media.

Nikotin er en sentral nervesystemet stimulerende³ with positive and negative effects on the hjerne (the judgement of positive and negative defined by effects on atferd which are considered socially as productive to the wellbeing of individuals, with subjective positive effects representing increased wellbeing of individuals in society). Nicotine affects signalling of various neurotransmitters in the brain⁴, som primært virker gjennom nikotinreseptorer av nevrotransmitteren acetylkolin⁵ og dens vanedannende egenskaper oppstår fra dens stimulering av dopaminfrigjøring i nucleus accumbens⁶ i den delen av hjernen kjent som den basale forhjernen som skaper den subjektive opplevelsen av nytelse (belønning) som tillater dannelsen av vanedannende atferd⁷ som kjederøyking.

Nikotin er en agonist av nikotinacetylkolin (nACh) reseptorer som er ionotrope (agonisme induserer åpning av visse ionekanaler)⁸. Denne artikkelen vil ekskludere reseptorer funnet ved nevromuskulære knutepunkt. Acetylkolin agoniserer begge typer acetylkolinreseptorer: nikotin- og muskarinreseptorer som er metabotrope (agonisme induserer en rekke metabolske trinn)⁹. Styrken og effekten av farmakologiske midler på reseptorer er multifaktoriell, inkludert bindingsaffinitet, evne til å forårsake agonistisk effekt (som å indusere gentranskripsjon), effekt på reseptor (noen agonister kan forårsake reseptornedregulering), dissosiasjon fra reseptor etcetera¹⁰. Når det gjelder nikotin, anses det generelt som minst en moderat sterk nACh-reseptoragonist¹¹, fordi til tross for massive kjemiske strukturforskjeller i nikotin og acetylkolin, inneholder begge molekylene en region med et nitrogenkation (positivt ladet nitrogen) og en annen hydrogenbindingsakseptorregion¹².

nACh-reseptoren er laget av 5 polypeptid-underenheter og mutasjoner i polypeptidkjede-underenhetene som forårsaker begrenset agonisme av nACh-reseptorer kan forårsake varierende nevrologiske patologier som epilepsi, mental retardasjon og kognitive defekter¹³. Ved Alzheimers sykdom nedreguleres nACh-reseptorer¹⁴, nåværende røykere er assosiert med 60 % redusert risiko for Parkinsons sykdom¹⁵Medikamenter som øker nACh-agonismen i hjernen brukes til å behandle Alzheimers sykdom¹⁶ (nACh-agonister blir for tiden utviklet for å behandle Alzheimers¹⁷) og det faktum at nikotin er en kognitiv funksjonsforsterker ved lave til moderate doser¹⁸ understreker viktigheten av nACh-reseptoragonisme for optimal kognitiv funksjon.

De viktigste helseproblemene rundt røyking er kreft og hjertesykdom¹⁹. Risikoen ved røyking trenger imidlertid ikke være den samme som risikoen ved å innta nikotin uten tobakk, for eksempel gjennom fordamping av nikotinvæske eller tygging av nikotintyggegummi. Kardiovaskulær toksisitet av nikotinforbruk er betydelig lavere enn ved sigarettrøyking²⁰. Kort og langvarig nikotinbruk har en tendens til ikke å akselerere arteriell plakkavsetning²⁰ men kan fortsatt være en risiko på grunn av nikotins vasokonstriktive effekter²⁰. Videre er genotoksisiteten (derfor kreftfremkallende) til nikotin blitt testet. Visse analyser som evaluerer genotoksisitet av nikotin viser potensiell karsinogenisitet gjennom kromosomavvik og søsterkromatidutveksling ved konsentrasjoner av nikotin som bare er 2 til 3 ganger høyere enn konsentrasjoner av nikotin i serum hos røykere²¹. En studie av nikotinets effekter på humane lymfocytter viste imidlertid ingen effekt²¹ men dette kan være unormalt tatt i betraktning reduksjonen i DNA-skade forårsaket av nikotin når det co-inkuberes med en nACh-reseptorantagonist²¹ antyder at årsak til oksidativt stress av nikotin kan være avhengig av aktivering av selve nACh-reseptoren²¹.

Langvarig nikotinbruk kan forårsake desensibilisering av nACh-reseptorer²² ettersom endogent acetylkolin kan metaboliseres av acetylkolinesterase-enzymet mens nikotin ikke kan, noe som fører til forlenget reseptorbinding²². Hos mus som ble eksponert for nikotinholdig damp i 6 måneder, var dopamininnholdet i frontal cortex (FC) signifikant økt, mens dopamininnholdet i striatum (STR) ble signifikant redusert.²³. Det var ingen signifikant effekt på serotoninkonsentrasjonen²³. Glutamat (en eksitatorisk nevrotransmitter) ble moderat økt i både FC og STR og GABA (en hemmende nevrotransmitter ble moderat redusert i begge²³. Siden GABA hemmer frigjøring av dopamin mens glutamat øker det²³, den betydelige dopaminerge aktiveringen av den mesolimbiske banen²⁴ (assosiert med belønning og oppførsel²⁵) og frigjørende effekt av nikotin på endogene opioider²⁶ kan forklare den høye avhengigheten av nikotin og utviklingen av avhengighetsskapende atferd. Til slutt kan økningen i dopamin- og nACh-reseptoraktivering forklare forbedringene fra nikotin i motorrespons i tester av fokusert og vedvarende oppmerksomhet, og gjenkjennelsesminne²⁷.

***

Referanser:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Nikotinbehandling av mild kognitiv svikt. En 6-måneders dobbeltblind klinisk pilotstudie. Nevrologi. 2012. januar 10; 78(2): 91–101. GJØR JEG: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. og Gould TJ., 2002. Nevronale nikotiniske acetylkolinreseptorer: involvering i Alzheimers sykdom og schizofreni. Atferdsmessige og kognitive nevrovitenskapelige anmeldelser. Bind: 1 nummer: 1, side(r): 5-20 Utgave publisert: 1. mars 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internett]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem-sammendrag for CID 89594, Nikotin; [sitert 2021 8. mai]. Tilgjengelig fra: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Biologiske aspekter ved sammenhengen mellom røyking og depresjon. Harv Rev Psykiatri. 2000 sep;8(3):99-110. PMID: 10973935. Tilgjengelig på nett på https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Farmakologi av nikotin: avhengighet, røykeindusert sykdom og terapi. Årlig gjennomgang av farmakologi og toksikologi, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Systemisk nikotin stimulerer frigjøring av dopamin i nucleus accumbens: re-evaluering av rollen til N-metyl-D-aspartatreseptorer i det ventrale tegmentale området. J Pharmacol Exp Ther. 2000 aug;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D. (2004). Dopamin og narkotikaavhengighet: Nucleus accumbens skallforbindelse. neuropharmacology, 47 suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Pattedyrs nikotiniske acetylkolinreseptorer: fra struktur til funksjon. Fysiologiske vurderinger, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang og Neumann, 1980. Acetylkolinreseptor. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Tilgjengelig online på https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Åpnet 07. mai 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Making Sense of Pharmacology: Invers Agonism and Functional Selectivity, International Journal of Neuropsychopharmacology, Volum 21, utgave 10, oktober 2018, sider 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, International Edition Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Flower, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Nevronal nikotinisk acetylkolinreseptorstruktur og funksjon og respons på nikotin. Internasjonal gjennomgang av nevrobiologi, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Nikotiniske acetylkolinreseptormutasjoner. I: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., redaktører. Jaspers grunnleggende mekanismer for epilepsiene [Internett]. 4. utgave. Bethesda (MD): Nasjonalt senter for bioteknologiinformasjon (USA); 2012. Tilgjengelig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Unik virkningsmekanisme for Alzheimers medisiner på hjernens nikotiniske acetylkolinreseptorer og NMDA-reseptorer. biovitenskap, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et al 2020. Tobakksrøyking og risikoen for Parkinsons sykdom. En 65-års oppfølging av 30,000 94 mannlige britiske leger. Nevrologi. Vol. 20 nr. 2132 e2138e32371450. PubMed: XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR, & Ribeiro, FM (2016). Alzheimers sykdom: Målretting mot det kolinerge systemet. Nåværende nevrofarmakologi, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Utvikling av nikotiniske agonister for behandling av Alzheimers sykdom. I: Giacobini E., Becker RE (red) Alzheimers sykdom. Fremskritt innen Alzheimers sykdomsterapi. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Kognitive effekter av nikotin: Nylig fremgang. Nåværende nevrofarmakologi, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Helseeffekter av sigarettrøyking. Tilgjengelig online på https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Åpnet 07. mai 2021.  

20. Benowitz, NL, & Burbank, AD (2016). Kardiovaskulær toksisitet av nikotin: Implikasjoner for bruk av elektronisk sigarett. Trender innen kardiovaskulær medisin, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015). Nikotin: kreftfremkallende egenskaper og effekter på respons på kreftbehandling – en gjennomgang. Grenser i onkologi, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Nevronal nikotinisk acetylkolinreseptorstruktur og funksjon og respons på nikotin. Internasjonal gjennomgang av nevrobiologi, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., et al 2019. Effekter av kronisk innånding av elektronisk sigarettdamp som inneholder nikotin på nevrotransmittere i frontal cortex og Striatum av C57BL/6-mus. Front. Pharmacol., 12. august 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Mesolimbisk dopaminaktivering - nøkkelen til nikotinforsterkning?. Ciba Foundation-symposium, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mesolimbic Pathway. Tilgjengelig online på https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Åpnet 07. mai 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. og Neff N., 2011. Nikotin og endogene opioider: Nevrokjemiske og farmakologiske bevis. Nevrofarmakologi. Bind 60, utgaver 7–8, juni 2011, side 1209–1220. GJØR JEG: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Effekt av nikotin på hjerneaktivering under utførelse av en arbeidsminneoppgave. Proceedings of the National Academy of Sciences april 2001, 98 (8) 4728-4733; GJØR JEG: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***