LZTFL1: Høyrisiko covid-19-gen som er felles for sørasiater identifisert

LZTFL1-uttrykk forårsaker høye nivåer av TMPRSS2, ved å hemme EMT (epitelial mesenkymal overgang), en utviklingsrespons involvert i sårheling og restitusjon fra sykdom. På lignende måte som TMPRSS2 representerer LZTFL1 et potensial medikament mål som kan brukes til å utvikle nye medisiner mot Covid-19. 

Covid-19 sykdom har forårsaket kaos blant millioner av mennesker rundt om i verden, noe som har ført til millioner av dødsfall globalt og ført til at økonomiene i flertallet av land stopper opp. Undersøkende studier de siste 2 årene har ført til betydelige fremskritt i forståelsen av sykdommen som fører til identifisering av medikamentmål for å utvikle en kur mot Covid-19 og utvikling av effektive vaksiner for å hindre videre spredning av sykdommen. Imidlertid er vi fortsatt borte for å forstå sykdommen forårsaket av SARS-CoV-2 fullt ut, og ytterligere studier er avgjørende og pågår for å få et bedre grep om vår kunnskap om COVID-19. 

I en forskningsartikkel publisert i går i Nature Genetics, har forskere identifisert LZTFL1-genet (leucin glidelås transkripsjonsfaktor som 1) som kan være involvert i å forårsake alvorlig Covid-19 sykdom hos mennesker av sørasiatisk opprinnelse. Dette ble gjort mulig ved å utføre GWAS (genomwide assosiasjonsstudier) ved å bruke både beregnings- og våtlab-eksperimenter og identifiserte en region av humant kromosom 3p21.31 som har den sterkeste assosiasjonen og gir mottakelighet for infeksjon med COVID-19¹. Den genetiske variasjonen i gener tilstede i 3p21.31-lokuset gir en dobbelt økt risiko for respirasjonssvikt fra COVID-19². I tillegg bæres genetiske variasjoner i gener i dette kromosomlokuset av mer enn 60 % av individer med sørasiatiske aner (SAS), sammenlignet med 15 % av europeiske aner (EUR)-grupper. Dette kan være en av grunnene til å forklare den pågående høye infeksjonsfølsomheten og en høyere dødsrate i denne befolkningen i land som Storbritannia^3,4. 

LZTFL1 er et slikt gen assosiert med 3p21.31-locus og dets unormalt høye uttrykk forårsaket av interaksjonen mellom rs1773054-forsterkeren og LZTFL1-promotoren har alvorlige implikasjoner i COVID-19-sykdommen som gjør individer svært mottakelige og forårsaker sykdom med høy alvorlighetsgrad. Økt ekspresjon av LZTF1 hemmer EMT (epitelial mesenkymal overgang)⁵, en utviklingsvei som aktiveres av viral respons og spiller en viktig rolle i medfødt immunrespons og for å komme seg etter infeksjon. Redusert uttrykk for LZTFL1 fremmer EMT⁶ forårsaker epitelcelleproliferasjon for å reparere skadet vev, og dermed overvinne sykdom. I sammenheng med SARS-CoV-2 virusinfeksjon, fører EMT også til deregulering av ACE2-reseptor og TMPRSS2 (type 2 serinmembranprotease) som hemmer virusinntrengning i lungeepitelcellene. Motsatt fører hemming av EMT forårsaket av økte nivåer av LZTFL1 til økte nivåer av ACE2 og TMPRSS2, og fremmer derved viral inntreden og forårsaker alvorlig COVID-19-sykdom. Ytterligere studier er nødvendig for å få mer innsikt i rollen og interaksjonen til EMT-veien med LZTFL1 i sammenheng med å forårsake lungesykdom. 

Vi diskuterte nylig viktigheten av TMPRSS2 som et potensielt medikamentmål og utvikling av MM3122, en ny medikamentkandidat for behandling av COVID-19⁷. Høyere LZTFL1-uttrykk forårsaker også høye nivåer av TMPRSS2, ved å hemme EMT⁸. På lignende måte som TMPRSS2, representerer LZTFL1 også et potensielt medikamentmål som kan brukes til å utvikle nye legemidler mot COVID-19.  

*** 

Referanser: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identifikasjon av LZTFL1 som et kandidat-effektorgen ved et COVID-19-risikolokus. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Genomomfattende assosiasjonsstudie av alvorlig COVID-19 med respirasjonssvikt. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). GJØR JEG: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Etniske forskjeller i COVID-19-dødelighet under de to første bølgene av Coronavirus-pandemien: en landsomfattende kohortstudie av 29 millioner voksne i England. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Korreksjon til: COVID-19 i kritisk omsorg: epidemiologi av den første epidemibølgen over England, Wales og Nord-Irland. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Grunnleggende om epitel-mesenkymal overgang. J. Clin. Investere. 119, 1420–1428 (2009). GJØR JEG: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 undertrykker lungetumorgenese ved å opprettholde differensiering av lungeepitelceller. Onkogen 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: En hovedkandidat for et nytt antiviralt medikament for COVID-19. Vitenskapelig europeisk. Lagt ut 1. november 2021. Tilgjengelig på nett på http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Tumor-undertrykkende funksjoner av leucin glidelås transkripsjonsfaktor-lignende 1. Kreft Res. 70, 2942–2950 (2010). GJØR JEG: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***