MM3122: En hovedkandidat for et nytt antiviralt legemiddel mot COVID-19

TMPRSS2 er et viktig medikamentmål for å utvikle antivirale legemidler mot COVID-19. MM3122 er en hovedkandidat som har vist lovende resultater in vitro og i dyremodeller.  

Hunt er i gang for å oppdage roman antiviral narkotika mot covid-19, en sykdom som har skapt kaos de siste 2 årene og har slått økonomiene i flere land i verden. ACE2-reseptor og type 2 transmembrane serinproteaser (TMPRSS2) representerer begge utmerkede mål for medikamentoppdagelse siden de begge letter virusinntrengning i lungeepitelceller¹. Det reseptorbindende domenet (RBD) til SARS-CoV-2 virus fester seg til ACE2-reseptoren og TMPRSS2-proteinet hjelper til med å spalte spike (S)-proteinet til viruset, og initierer derved virusinntrengning og hjelper også med å rømme fra immunsystemet². Denne oversiktsartikkelen vil fokusere på rollen og uttrykket til TMPRSS2 i den menneskelige befolkningen og hvorfor det presenterer seg som et attraktivt terapeutisk mål for utvikling av inhibitorer og utvikling av MM3122³, en novelle medikament som fungerer som en TMPRSS2-hemmer. 

TMPRSS2 tilhører et medlem av serinproteasefamilien og er ansvarlig for flere patologiske og fysiologiske prosesser som finner sted i menneskekroppen. TMPRSS2 spalter og aktiverer SARS-CoV-2 Spike-proteinet under membranfusjon, og øker dermed viral inntreden i vertscellene. Studier har koblet de genetiske forskjellene, kjønnsforskjellene og uttrykksmønstrene til TMPRSS2 med mottakelighet og alvorlighetsgrad av Covid-19 sykdom. Det har vist seg at TMPRSS2-aktiviteten var høyere i den italienske befolkningen enn de østasiatiske og europeiske motpartene, noe som førte til en høyere grad av dødelighet og alvorlighetsgrad av COVID-19-sykdommen i Italia⁴. I tillegg øker uttrykket for TMPRSS2 med alderen, noe som gjør eldre mer sårbare for COVID-19⁵. En annen studie viste at høyere testosteronnivåer er knyttet til økt TMPRSS2-uttrykk¹, og dermed gjøre den mannlige befolkningen mer sårbar for covid-19 i motsetning til kvinner i den eldre aldersgruppen. Det høyere uttrykket av TMPRSS2 har vært involvert i utviklingen av prostatakreft hos menn⁶. 

Utviklingen av MM3122 var basert på rasjonell strukturell basert medikament design. Dette tilhører klassen av forbindelser kjent som ketobenzotiazoler, som er strukturelt forskjellige og viser forbedret aktivitet i forhold til eksisterende kjente hemmere som Camostat og Nafamostat. MM3122 hadde en IC₅₀ (halvmaksimal hemmende konsentrasjon) på 340 pM (picomolar) mot rekombinant uttrykt TMPRSS2-protein, og en EC₅₀ på 74 nM for å hemme cytopatiske effekter indusert av SARS-CoV-2-virus i Calu-3-celler³. Basert på musestudier viser MM3122 utmerket metabolsk stabilitet og sikkerhet og har en halveringstid på 8.6 timer i plasma og 7.5 timer i lungevevet. Disse egenskapene, sammen med dens effektivitet in vitro, gjør MM3122 til en egnet kandidat for videre in vivo evaluering, og dermed føre til et lovende medikament for behandling av COVID-19. 

***

Referanser:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Genetisk mottakelighet for COVID-19: en systematisk gjennomgang av nåværende bevis. Eur J Med Res 26, 46 (2021). GJØR JEG: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Celleinngangsmekanismer for SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences mai 2020, 117 (21) 11727-11734; GJØR JEG: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. En ny klasse av TMPRSS2-hemmere blokkerer kraftig SARS-CoV-2- og MERS-CoV-viral inngang og beskytter humane epitel-lungeceller. PNAS 26. oktober 2021 118 (43) e2108728118; GJØR JEG: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Rollen til genetiske varianter og genuttrykk i mottakelighet og alvorlighetsgrad av COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. GJØR JEG: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Alders- og kjønnsforskjeller i ACE2- og TMPRSS2-uttrykk i orale epitelceller. J Transl Med 19, 358 (2021). GJØR JEG: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "En gjennomgang av uttrykk, patologiske roller og hemming av TMPRSS2, serinproteasen som er ansvarlig for aktivering av SARS-CoV-2 Spike Protein Activation", Scientifica, vol. . 2021, artikkel-ID 2706789, 9 sider, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***