Androgener som testosteron blir generelt sett på forenklet som faktorer som skaper aggresjon, impulsivitet og antisosial atferd. Androgener påvirker imidlertid atferd på en kompleks måte, inkludert å fremme både pro- og antisosial atferd, med en atferdstrend som øker sosial status 1. I en studie som testet den akutte effekten av testosteron på atferd, var testosterongruppen mer sannsynlig til å belønne oppfattede gode tilbud generøst i en test, samtidig som de var hardere i å straffe oppfattede dårlige tilbud 1. Videre er det ukjent at det finnes bevis som tyder på at reduserte serumandrogener, slik som sett i aldersprogresjon, er en viktig risikofaktor for nevrodegenerative sykdommer, og at effekten av ε4-varianten av ApoE-genet hos mus (som reduserer hukommelse og romlig læring) forhindres ved administrering av androgener 2.
Androgener er steroidhormoner som agoniserer den nukleære androgenreseptoren og forårsaker transkripsjon av gener som forårsaker utvikling av mannlige sekundære seksuelle karakteristika 3 . Androgener dannes endogent gjennom steroidogenese, som er en flertrinnsprosess som omdanner kolesterol til forskjellige steroidhormoner 4 . De bemerkelsesverdige endogene steroidhormonene med betydelig agonisme av androgenreseptoren er testosteron og dens metabolitt dihydrotestosteron 3 . Andre endogene androgener regnes som svake agonister og er ofte forløpere til steroidogenesen av testosteron. Testosteron er et substrat for aromatase-enzymet, i motsetning til dihydrotestosteron, som regnes som et "rent" androgen, hvorigjennom det metaboliseres til det potente østrogene østradiol 5 , så denne artikkelen vil forsøke å skille de androgene effektene på pattedyrhjernen fra den indirekte østrogene signaleringen fra testosteronmetabolismen.
Østradiol er kjent for å ha nevrobeskyttende effekter og undersøkes som terapi for Alzheimers sykdom, men det har også blitt fastslått at den androgene signaleringen av androgener i fysiologiske konsentrasjoner (uten metabolisme til østrogener) også er nevrobeskyttende 6. Indusert apoptotisk effekt i dyrkede humane nevroner reduseres når den dyrkes sammen med testosteron og en aromatasehemmer, og også når den dyrkes sammen med det ikke-aromatiserbare androgenet miboleron 6 , noe som tyder på at metabolisme av testosteron til østradiol ikke er nødvendig for dets nevrobeskyttende effekter. Videre, når testosteron dyrkes sammen med et antiandrogen (flutamid), har det ikke lenger beskyttende effekter på humane nevroner 6, noe som tyder på at androgen signalering kan være nevrobeskyttende.
Administrasjon av høye doser (5 mg/kg tilsvarende 400 mg hos en voksen mann på 80 kg) androgener (inkludert testosteronpropionat og en uspesifisert ester av dihydrotestosteron) hos rotter reduserer dopamin i hypothalamus og amygdala, uten å påvirke noradrenalin og serotonin, og uten noen bemerket effekt på andre hjerneområder 7. Videre påvirker androgener atferd ved å påvirke det mesokortikolimbiske systemet 8. Det mesokortikolimbiske systemet er involvert i belønningslæring (og dermed avhengighet), og påvirker dermed atferd 9.
Administrering av testosteron i nucleus accumbens hos rotter forårsaker betinging til lokasjon på grunn av assosiasjon mellom lokasjonen og belønning (til sammenligning er dette også en effekt av dopaminfrigivende legemidler) 8. Denne responsen på androgener elimineres når en dopamin D1- og D2 - reseptorantagonist administreres samtidig 8 , noe som tyder på testosterons innflytelse på dopaminsignalering. Unge hannkyllinger som fikk testosteron, hakket på korn med kjent farge og hadde mer persistens i å søke make, i motsetning til placebobehandlede kyllinger som viste mer fleksibilitet i atferd 8. Testosteron ser ut til å hemme evnen til å endre responsstrategi når det ikke er effektivt, støttet av den persistensreduserende effekten av antiandrogenbehandling hos kyllingene 8.
Gonadektomiserte rotter hadde mindre utholdenhet i operante betingingsoppgaver og viste et underskudd i arbeidshukommelsen sammenlignet med testosteronbehandlede gonadektomiserte rotter 8. Videre forårsaker betydelig reduksjon av androgenreseptoragonisme, for eksempel via antiandrogener, reduksjoner i eksekutiv funksjon, kognitiv kontroll, oppmerksomhet og visuospatial evne, med en samtidig reduksjon i grå substans i områder av den prefrontale cortex 8. Dendrittisk ryggradstetthet er økt i det limbiske systemet hos rotter behandlet med høye doser testosteron. I den mediale prefrontale cortex øker dihydrotestosteron dannelsen av dendrittisk ryggrad 8 , noe som tyder på viktigheten av androgener i hjernen.
***
Referanser:
- Dreher J., Dunne S., et al 2016. Testosteron forårsaker pro- og antisosial atferd Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) okt 2016, 113 (41) 11633-11638; GJØR JEG: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113
- Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Androgener i helse og sykdom: en oversikt. Hormoner og atferd, 53(5), 589–595. GJØR JEG: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016
- Handelsmann DJ. Androgenfysiologi, farmakologi, bruk og misbruk. [Oppdatert 2020. oktober 5]. I: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., redaktører. Endotext [Internett]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Tilgjengelig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/
- Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Steroidogenesis. Tilgjengelig online på https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis
- Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016. Aromatase. Tilgjengelig online på https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase
- Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Testosteronmediert nevrobeskyttelse gjennom androgenreseptoren i menneskelige primære nevroner. J Neurochem. 2001 Jun;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x
- Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Virkning av androgene steroider på hjernenevrotransmittere hos rotter. Nevroendokrinologi. 1979;28(6):386-93. GJØR JEG: https://doi.org/10.1159/000122887
- Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Androgenregulering av det mesokortikolimbiske systemet og utøvende funksjon. Front. Endocrinol., 05. juni 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279
- EU-kommisjonen 2019. CORDIS EU-forskningsresultater – Mesokortikolimbisk system: funksjonell anatomi, legemiddelfremkalt synaptisk plastisitet og atferdskorrelater av synaptisk hemming. Tilgjengelig online på https://cordis.europa.eu/project/id/322541
***
