Effekter av androgener på hjernen

Androgener som testosteron blir generelt sett forenklet på å skape aggresjon, impulsivitet og antisosial atferd. Imidlertid påvirker androgener atferd på en kompleks måte som inkluderer å fremme både pro- og antisosial atferd, med en atferdstrend for å øke sosial status¹. I en studie som testet akutt effekt av testosteron på atferd, var det mer sannsynlig at testosterongruppen generøst belønnet oppfattede gode tilbud i en test, mens de også var mer strenge når det gjaldt å straffe opplevd dårlige tilbud.¹. Videre er det ukjent at det er bevis som tyder på reduserte serum androgener som sett i aldersprogresjon er en viktig risikofaktor for nevrodegenerative sykdommer, og at effekten av ε4-varianten av ApoE-genet hos mus (som reduserer hukommelse og romlig læring) forhindres ved administrering av androgener².

androgener er steroidhormoner som agoniserer den kjernefysiske androgenreseptoren og forårsaker transkripsjon av gener som forårsaker utvikling av mannlige sekundære seksuelle egenskaper³. Androgener dannes endogent gjennom steroidogenese som er en flertrinnsprosess som omdanner kolesterol til ulike steroidhormoner⁴. De bemerkelsesverdige endogene steroidhormonene med betydelig agonisme av androgenreseptoren er testosteron og dets metabolitt dihydrotestosteron³. Andre endogene androgener regnes som svake agonister og er ofte forløpere til steroidogenesen av testosteron. Testosteron er et substrat for aromatase-enzymet, i motsetning til dihydrotestosteron som regnes som et "rent" androgen, gjennom hvilket det metaboliseres til det potente østrogenet østradiol⁵, så denne artikkelen vil forsøke å skille de androgene effektene på pattedyret hjerne fra indirekte østrogene signaler fra metabolismen av testosteron.

Østradiol er kjent for å ha nevrobeskyttende effekter og blir undersøkt som terapi for Alzheimer's sykdom, men det er også fastslått at den androgene signaleringen av androgener i fysiologiske konsentrasjoner (uten metabolisme til østrogener) også er nevrobeskyttende⁶. Indusert apoptotisk effekt i dyrkede menneskelige nevroner reduseres når de dyrkes sammen med testosteron og en aromatasehemmer, og også når de dyrkes sammen med det ikke-aromatiserbare androgenet miboleron.⁶, noe som tyder på at metabolisme av testosteron til østradiol ikke er nødvendig for dets nevrobeskyttende effekter. Videre, når testosteron dyrkes sammen med et antiandrogen (flutamid), har det ikke lenger beskyttende effekter på menneskelige nevroner⁶ tyder på at androgen signalering kan være nevrobeskyttende.

Administrering av høye doser (5mg/kg tilsvarer 400mg hos en 80kg voksen mann) androgener (inkludert testosteronpropionat og en uspesifisert ester av dihydrotestosteron) hos rotter reduserer dopamin i hypothalamus og amygdala, uten å påvirke noradrenalin og serotonineffekt. på andre hjerne regioner⁷. Videre påvirker androgener atferd ved å påvirke det mesokortikolimbiske systemet⁸. Det mesokortikolimbiske systemet er involvert i belønningslæring (og derfor avhengighet), så påvirker atferd⁹.

Testosteronadministrering i kjernen til rotter forårsaker kondisjonering til lokalisering på grunn av assosiasjon av lokasjonen med belønning (til sammenligning er dette også en effekt av dopaminfrigjørende medisiner)⁸. Denne responsen på androgener elimineres når en dopamin D₁ og D₂ reseptorantagonist administreres samtidig⁸, som antyder testosterons innflytelse på dopaminsignalering. Unge hannkyllinger tilførte testosteronpicked korn av kjent farge og hadde mer partner som søkte utholdenhet i motsetning til placebobehandlede kyllinger som viste mer fleksibilitet i oppførsel⁸. Testosteron ser ut til å hemme evnen til å endre responsstrategi når det ikke er effektivt, støttet av den utholdenhetsreduserende effekten av antiandrogenbehandling hos kyllingene⁸.

Gonadektomerte rotter hadde mindre utholdenhet i operante kondisjoneringsoppgaver og viste et underskudd i arbeidsminne sammenlignet med testosteronbehandlede gonadektomerte rotter⁸. Videre forårsaker signifikant reduksjon av androgenreseptoragonisme som via antiandrogener reduksjoner i eksekutiv funksjon, kognitiv kontroll, oppmerksomhet og visuospatial evne, med en samtidig reduksjon av grå substans i områder av prefrontal cortex⁸. Dendritisk ryggradstetthet øker i det limbiske systemet hos rotter behandlet med høye doser testosteron. I den mediale prefrontale cortex øker dihydrotestosteron dannelsen av dendritisk ryggrad⁸, som antyder betydningen for androgener i hjerne.

***

Referanser:

1. Dreher J., Dunne S., et al 2016. Testosteron forårsaker pro- og antisosial atferd Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) okt 2016, 113 (41) 11633-11638; GJØR JEG: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Androgener i helse og sykdom: en oversikt. Hormoner og atferd, 53(5), 589–595. GJØR JEG: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handelsmann DJ. Androgenfysiologi, farmakologi, bruk og misbruk. [Oppdatert 2020. oktober 5]. I: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., redaktører. Endotext [Internett]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Tilgjengelig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Steroidogenesis. Tilgjengelig online på https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016. Aromatase. Tilgjengelig online på https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Testosteronmediert nevrobeskyttelse gjennom androgenreseptoren i menneskelige primære nevroner. J Neurochem. 2001 Jun;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Virkning av androgene steroider på hjernenevrotransmittere hos rotter. Nevroendokrinologi. 1979;28(6):386-93. GJØR JEG: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Androgenregulering av det mesokortikolimbiske systemet og utøvende funksjon. Front. Endocrinol., 05. juni 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. EU-kommisjonen 2019. CORDIS EU-forskningsresultater – Mesokortikolimbisk system: funksjonell anatomi, legemiddelfremkalt synaptisk plastisitet og atferdskorrelater av synaptisk hemming. Tilgjengelig online på https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

***