'' Det sentrale dogmet for molekylær biologi omhandler den detaljerte rest-for-rest-overføring av sekvensiell informasjon fra DNA til protein via RNA. Den sier at slik informasjon er ensrettet fra DNA til protein og ikke kan overføres fra protein til verken protein eller nukleinsyre'' (Crick F., 1970).
Stanley Miller utførte eksperimenter i 1952 og et annet i 1959 for å forstå og tyde opprinnelsen til livet i det opprinnelige jordmiljøet og levde til 2007. I løpet av hans tid ble DNA forstått å være en viktig biologisk molekyl, faktisk det viktigste biologiske molekylet når det gjelder informasjonspolymer. Miller så imidlertid ut til å ha savnet eksplisitt å nevne 'nukleinsyrerelatert informasjonsmolekyl' i sine arbeider og tanker.
Et merkelig aspekt ved Millers eksperiment er hvorfor han savnet å se etter nukleinsyreinformasjonspolymer under tidlige jordforhold, og kun fokuserte på aminosyrer? Er det fordi han ikke brukte fosfatforløpere, selv om fosfor sannsynligvis vil være tilstede under primitive vulkanutbruddsforhold? Eller antok han det protein kunne bare være informasjonspolymeren og derfor bare lette etter aminosyrer? Var han overbevist om at protein er grunnlaget for livets opprinnelse og så derfor bare etter eksistensen av aminosyrer i eksperimentet hans eller det faktum at proteiner utfører alle funksjonene i menneskekroppen og er grunnlaget for hva vi er fenotypisk og dermed er mer viktig enn nukleinsyrer, som han kanskje trodde på den tiden?
Det var mye kjent om proteiner og deres funksjonalitet for 70 år siden og mindre om nukleinsyre på den tiden. Siden proteiner er ansvarlige for alle biologiske reaksjoner i kroppen, mente Miller derfor at de burde være informasjonsbærere; og så derfor kun etter byggesteiner av protein i eksperimentene sine. Det er sannsynlig at nukleinsyrebyggesteiner også ble dannet, men var tilstede i slike spormengder som ikke kunne oppdages på grunn av mangel på sofistikert instrumentering.
DNA struktur ble avslørt et år senere i 1953, som foreslo en dobbel spiralstruktur for DNA og snakket om dens replikative egenskap. Dette fødte den berømte 'Sentralt dogme of Molecular Biology' i 1970 av kjendisforskeren Francis Crick!1 Og forskere ble så innstilt på og ble overbevist av det sentrale dogmet at de ikke så tilbake etter nukleinsyreforløpere under primitive jordforhold.
Historien ser ikke ut til å ende med Miller; ingen ser ut til å ha lett etter nukleinsyreforløpere i primitive jordforhold på veldig lenge – noe veldig overraskende i denne raskt bevegende fasen av vitenskapen. Selv om det er rapporter om syntese av adenin i en prebiotisk sammenheng2 men betydelige rapporter om prebiotisk syntese av nukleotidforløpere kom fra Sutherland3 i 2009 og fremover. I 2017 forskere4 simulerte lignende reduserende forhold som brukt av Miller og Urey for å produsere RNA-nukleobaser ved bruk av elektriske utladninger og laserdrevne plasmapåvirkninger med høy effekt.
Hvis Miller faktisk hadde tenkt på protein som informasjonspolymer, oppstår spørsmålet: "Er protein virkelig en informasjonspolymer"? Etter nesten et halvt århundre med dominans av det 'sentrale dogmet', får vi se Koonins papir5 fra 2012 med tittelen 'Står det sentrale dogmet fortsatt? Historien om prion, et feilfoldet protein som forårsaker sykdom, er et eksempel. Hvorfor det feilfoldede prionproteinet i kroppen ikke utløser immunrespons og/eller elimineres fra systemet? I stedet begynner dette feilfoldede proteinet å gjøre andre proteiner som ligner på det så "dårlige" som tilfellet er ved CZD-sykdom. Hvorfor "gode" proteiner blir styrt/diktert av det andre "dårlige" proteinet som skal feilfoldes og hvorfor cellemaskineriet ikke stopper det? Hvilken informasjon har dette feilfoldede proteinet som blir "overført" til andre lignende proteiner og de begynner å virke uberegnelig? Videre viser prioner ekstremt uvanlige egenskaper, spesielt ekstraordinær motstand mot behandling som inaktiverer selv de minste nukleinsyremolekylene som høydose UV-bestråling6. Prioner kan ødelegges ved forvarming ved temperaturer over 100°C i nærvær av vaskemidler etterfulgt av enzymatisk behandling7.
Studier i gjær har vist at prionproteiner har et uordnet prionbestemmende domene som utløser dens konformasjonsovergang fra godt til "dårlig" protein8. Prionkonformasjonen dannes spontant med lav frekvens (i størrelsesorden 10-6)9 og bytte til og fra priontilstanden øker under stressforhold10. Mutanter har blitt isolert i heterologe priongener, med mye høyere frekvens av priondannelse11.
Antyder studiene ovenfor at feilfoldede prionproteiner overfører informasjon til andre proteiner og muligens kan gå tilbake til DNA for å utløse mutasjoner i priongenene? Genetisk assimilering av prionavhengig fenotypisk arvelighet antyder at det kan være mulig. Men til dags dato har omvendt translasjon (protein til DNA) ikke blitt oppdaget og det virker svært usannsynlig å bli oppdaget på grunn av den sterke innflytelsen fra sentrale dogmer og potensiell mangel på finansiering for slike bestrebelser. Det kan imidlertid tenkes at de underliggende molekylære mekanismene for kanalen for informasjonsoverføring fra protein til DNA er helt forskjellige fra den hypotetiske omvendte translasjonen og kan komme frem på et tidspunkt. Det er vanskelig spørsmål å svare på dette, men absolutt fri, uhindret undersøkelsesånd er kjennetegnet for vitenskap, og det å gifte seg med et dogme eller en kult er bannlyst for vitenskapen og har potensial til å programmere tenkningen til det vitenskapelige samfunnet.
***
Referanser:
1. Crick F., 1970. Central Dogma of Molecular Biology. Nature 227, 561–563 (1970). GJØR JEG: https://doi.org/10.1038/227561a0
2. McCollom TM., 2013. Miller-Urey og utover: Hva har vi lært om prebiotiske organiske syntesereaksjoner i løpet av de siste 60 årene? Årlig gjennomgang av jord- og planetvitenskap. Vol. 41:207-229 (Bindets publiseringsdato mai 2013) Først publisert på nettet som en forhåndsomtale 7. mars 2013. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-earth-040610-133457
3. Powner, M., Gerland, B. & Sutherland, J., 2009. Syntese av aktiverte pyrimidinribonukleotider under prebiotisk plausible forhold. Nature 459, 239–242 (2009). https://doi.org/10.1038/nature08013
4. Ferus M, Pietrucci F, et al 2017. Dannelse av nukleobaser i en Miller-Urey-reduserende atmosfære. PNAS 25. april 2017 114 (17) 4306-4311; først publisert 10. april 2017. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1700010114
5. Koonin, EV 2012. Står det sentrale dogmet fortsatt?.Biol Direct 7, 27 (2012). https://doi.org/10.1186/1745-6150-7-27
6. Bellinger-Kawahara C, Cleaver JE, Diener TO, Prusiner SB: Rensede skrantesyke prioner motstår inaktivering ved UV-bestråling. J Virol. 1987, 61 (1): 159-166. Tilgjengelig online på https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3097336/
7. Langeveld JPM, Jeng-Jie Wang JJ, et al. 2003. Enzymatisk nedbrytning av prionprotein i hjernestamme fra infisert storfe og sau. The Journal of Infectious Diseases, bind 188, utgave 11, 1. desember 2003, side 1782–1789. GJØR JEG: https://doi.org/10.1086/379664.
8. Mukhopadhyay S, Krishnan R, Lemke EA, Lindquist S, Deniz AA: En naturlig utfoldet gjær prionmonomer tar i bruk et ensemble av kollapsede og raskt fluktuerende strukturer. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104 (8): 2649-2654. 10.1073/pnas.0611503104..DOI:: https://doi.org/10.1073/pnas.0611503104
9. Chernoff YO, Newnam GP, Kumar J, Allen K, Zink AD: Bevis for en proteinmutator i gjær: rollen til den Hsp70-relaterte chaperone ssb i dannelse, stabilitet og toksisitet av [PSI] prion. Mol Cell Biol. 1999, 19 (12): 8103-8112. GJØR JEG: https://doi.org/10.1128/mcb.19.12.8103
10. Halfmann R, Alberti S, Lindquist S: Prioner, proteinhomeostase og fenotypisk mangfold. Trender Cell Biol. 2010, 20 (3): 125-133. 10.1016/j.tcb.2009.12.003.DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2009.12.003
11. Tuite M, Stojanovski K, Ness F, Merritt G, Koloteva-Levine N: Cellulære faktorer som er viktige for de novo-dannelsen av gjærprioner. Biochem Soc Trans. 2008, 36 (Pt 5): 1083-1087.DOI: https://doi.org/10.1042/BST0361083
***
