Forskere har bygget et stort virtuelt dokkingbibliotek som vil hjelpe til raskt å oppdage nye medisiner og terapier
For å utvikle nye medisiner og medisiner for sykdommer, er en potensiell måte å "screene" et stort antall terapeutiske molekyler og generere "leads". Legemiddelfunn er en lang og utfordrende prosess. For å fremskynde prosessen med å oppdage et nytt stoff, bruker legemiddelfirmaer generelt kjernestrukturer (kalt stillaser) av allerede kjente medikamentlignende molekyler siden det å utforske et nytt molekyl er vanskelig og kostbart.
Strukturbasert tilnærming til legemiddeloppdagelse
Beregningsmodellering etterfulgt av virtuelt eller i silico dokking av kjemiske forbindelser på et målprotein er en lovende alternativ tilnærming for å fremskynde stoffet Funnet og redusere laboratoriekostnadene. Molekylær dokking er nå en integrert del av datastøttet strukturbasert legemiddeldesign. Mange programvareprogrammer som AutoDock og DOCK er tilgjengelige som autonomt kan utføre dokking i høykonfigurasjonsdatasystemer. Den 3-D makromolekylære strukturen til målreseptoren er hentet fra enten en eksperimentell metode som røntgenkrystallografi eller gjennom i silico homologi modellering. ZINC er en fritt tilgjengelig åpen kildekodedatabase med kommersielt tilgjengelige 230 millioner forbindelser i nedlastbart 3D-format som kan brukes til molekylær dokking og virtuell screening. Etter dokking kan molekyler analyseres visuelt på hvor godt de dokker til reseptorproteinet. Denne analysen inkluderer deres beregnede bindingsenergier og deres 3D-konformasjoner. Interaksjonen mellom en forbindelse og målprotein kan gi informasjon om det molekylets farmakologiske egenskaper. Beregningsmodellering og dokking gir en mulighet til å screene et stort antall molekyler før du fortsetter til våtlaboratoriet, og reduserer ressurser ettersom kun engangsberegningsinfrastruktur må settes opp.
Bygge og bruke et stort bibliotek for in silico-dokking
I en ny studie publisert i natur forskere analyserte strukturbasert virtuell dokking av et bibliotek som inneholder svimlende 170 millioner molekyler. Dette biblioteket er basert på en tidligere studie som brukte virtuell strukturbasert dokkingmetode for å forstå effekten av et antipsykotisk medikament og LSD-dokking til deres respektive reseptorer. Denne studien bidro til å lykkes med å designe et smertestillende middel som selektivt kan binde et smertestillende middel minus bivirkningene av morfin.
Millioner av forskjellige medikamentlignende molekyler er kjent for å eksistere, men de er utilgjengelige på grunn av begrensningene i å bygge molekylære biblioteker. En virtuell dokkingteknikk kan vise falske positiver kalt "lokkeduer" som kan være godt forankret silico men de ville ikke være i stand til å oppnå lignende resultat i laboratorietester og kan være biologisk inaktive. For å overvinne dette scenariet, fokuserte forskere på molekyler som var fra godt karakteriserte og forstått 130 kjemiske reaksjoner ved å bruke 70,000 10.7 forskjellige kjemiske byggesteiner. Biblioteket er veldig mangfoldig da det representerer XNUMX millioner stillaser som ikke var en del av noe annet bibliotek. Disse forbindelsene ble simulert på datamaskinen og dette bidro til bibliotekvekst og begrenset tilstedeværelsen av lokkefugler.
Forskere utførte docking-eksperimenter ved å bruke røntgenkrystallstrukturer av to reseptorer, først D4-dopaminreseptoren - et viktig protein som tilhører G-proteinkoblede reseptorfamilien som utfører handlinger av dopamin - hjernekjemisk budbringer. D4-reseptor antas å spille en sentral rolle i kognisjon og andre funksjoner i hjernen som blir påvirket under en psykisk sykdom. For det andre utførte de dokking på et enzym AmpC som er en ledende årsak til resistens av visse antibiotika og er vanskelig å blokkere. De 549 beste molekylene fra dokking av D4-reseptor og topp 44 fra enzymet AmpC ble valgt på listen, syntetisert og testet i laboratoriet. Resultatene indikerte at flere molekyler binder seg sterkt og spesifikt til D4-reseptorer (men ikke til D2- og D3-reseptorer som er nært beslektet med D4). Ett molekyl, et sterkt bindemiddel av AmpC-enzym, var ukjent til nå. Dokkingresultater var en indikasjon på testresultater i bioassay.
Biblioteket som brukes i den nåværende studien er stort og mangfoldig, og derfor var resultatene robuste og klare, noe som bekrefter at virtuell dokking med store biblioteker kan forutsi bedre og dermed utkonkurrere flere studier ved bruk av mindre biblioteker. Forbindelsene som brukes i denne studien er fritt tilgjengelig i ZINC-biblioteket som utvides og forventes å vokse til 1 milliard-merket innen 2020. Prosessen med først å oppdage en lead og deretter designe den til et medikament er fortsatt utfordrende, men et større bibliotek vil gi tilgang til nyere kjemiske forbindelser som kan føre til overraskende funn. Denne studien viser i silico beregningsmodellering og dokking ved å bruke kraftige biblioteker som en lovende tilnærming for å oppdage nye potensielle terapeutiske forbindelser for forskjellige sykdommer.
***
{Du kan lese den originale forskningsoppgaven ved å klikke på DOI-lenken nedenfor i listen over siterte kilder}
Source (s)
1. Lyu J et al. 2019. Ultra-stor bibliotekdokking for å oppdage nye kjemotyper. Natur.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T og Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Discovery for alle. J. Chem. Inf. Modell.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
