Nylig studie har utviklet et nytt potensielt bredspektret legemiddel for behandling av infeksjoner fra Herpes Simplex Virus-1 og muligens andre virus hos både nye pasienter og som har fått medikamentresistens fra tilgjengelige legemidler
Den tradisjonelle terapeutiske tilnærmingen innen medisin har alltid fulgt «en-bug-one-drug»-paradigmet der et medikament (eller medikamenter) kun retter seg mot én bestemt sykdomsfremkallende organisme i kroppen. Forskere søker å ta i bruk den alternative tilnærmingen til en medikament som kan målrette mot flere feil – bredspektret medisiner som kan målrettes mot flere sykdomsfremkallende organismer. Mange bredspektrede antibiotika er tilgjengelige i dag som virker mot et bredt spekter av sykdomsfremkallende bakterier og sopp. Slike bredspektrede antibiotika er kraftige og fleksible medikamenter som ikke bare kan brukes mot et bredt spekter av bakterier, men som også kan brukes til å behandle de bakterielle infeksjonene som de forårsakende bakteriene ennå ikke er identifisert for. Det vanligste bredspektrede antibiotikumet er Ampicillin som kan angripe en rekke bakteriestammer.
Ligner på antibiotika, bredspektret antivirale legemidler vil ha en strategi for å målrette mot ulike typer virus. Ved å ta i bruk denne tilnærmingen for antivirale midler, må forskere identifisere ulike egenskaper ved verten som virus 'avhengig av' for livssyklusen. Virus er dypt forskjellig fra bakterier, og siden virus kaprer cellemaskineriet vårt, er det vanskeligere å forstyrre viral vekst uten å forårsake forstyrrelser i menneskelig cellefunksjon. Men siden en rekke virus drar fordel av den samme vertsfunksjonen, kan et bredspektret antiviralt medikament "frarøve" viruset all tilgang til vertsfunksjonen og dermed drepe viruset, uansett hvilket virus det er. Mange antivirale midler har mislyktes gjennom årene fordi virus er forskjellige fra bakterier da de muterer mye raskere. Et antiviralt medikament som utvikles etter mange års fødsel har generelt en svært begrenset holdbarhet, og slike antivirale midler har et smalt angrepsomfang til å begynne med fordi de angriper kun en bestemt virus. Fra og med 2018 er medisiner fortsatt ikke tilgjengelig for mange virus, f.eks. ebola. Et sterkt, trygt og levedyktig bredspektret antiviralt middel kan målrette mot en vertsmekanisme og drepe en rekke virus.
Ifølge WHO er anslagsvis 3.7 milliarder mennesker under 50 år over hele verden infisert med herpes simplex virus 1 (HSV-1). HSV-1 er en svært vanlig smittsom virusinfeksjon som vedvarer hele livet selv om den oppstår i barne- eller ungdomsårene. Dette viruset infiserer først og fremst munn og øyne, men noen ganger også kjønnsorganer. Som de fleste virusinfeksjoner sprer den seg lett, og det er ekstremt utfordrende å forhindre det. En håndfull behandlingsmedisiner som er tilgjengelige for disse infeksjonene er i stor grad vellykkede, men viruset har dukket opp med legemiddelresistente stammer, spesielt etter langvarig bruk siden de fleste av disse legemidlene følger vanlig terapeutisk tilnærming.
Ny behandling for HSV-1-infeksjon
Infeksjon i øyet kan elimineres midlertidig ved bruk av tilgjengelige antivirale legemidler, men betennelse i hornhinnen – det ytre laget av øyekulen – er sett å vedvare på ubestemt tid, noe som fører til andre tilstander som glaukom og blindhet ved overforbruk av steroider. Gjeldende medisiner på markedet, kalt nukleosidanaloger, hindrer viruset i å produsere et protein som er avgjørende for virusets replikasjon og vekst. Legemiddelresistens er imidlertid et viktig aspekt, og pasienter som utvikler resistens mot disse analogene har svært begrensede muligheter til å behandle HSV-1-infeksjon. I en fersk studie publisert i Science translasjonell medisin, har forskere identifisert et lite legemiddelmolekyl som fjerner HSV-1-infeksjon i cellene i hornhinnen ved å virke veldig annerledes enn tilgjengelige legemidler, noe som gjør det til et lovende alternativt legemiddel mot HSV-1.
Det lille legemiddelmolekylet – kalt BX795 – fjerner infeksjon i humane hornhinneceller (dyrket i laboratoriet) og også hornhinner fra infiserte mus. BX795 følger en ny måte der den virker på vertscellene for å rydde opp i virusinfeksjonen. Dette molekylet er en kjent hemmer av et enzym TBK1 som er involvert i immunitet i verten, eller mer spesifikt i medfødt immunitet og nevroinflammasjon. Det har tidligere blitt fastslått at delvis TBK1-mangel resulterer i nevroinflammatoriske eller nevrodegenerative lidelser. I den nåværende studien, da dette enzymet ble undertrykt, ble det sett at virusinfeksjonen vokser. På den annen side ble det imidlertid sett høyere konsentrasjoner av BX795 for å fjerne HSV-1-infeksjon i celler. BX795 fungerer ved å målrette AKT-fosforyleringsveien i infiserte celler og blokkerer derved viral proteinsyntese. HSV-1 er kjent for å aktivere AKT-veien for å manipulere proteinsyntese og støtte viral inngang og replikasjon. Totalt sett var lavere konsentrasjoner av dette molekylet nødvendig for å fjerne infeksjonen sammenlignet med nukleosidanaloger. Ingen toksisitet eller andre effekter var synlige i uinfiserte celler. Forfatterne oppgir at en aktuell versjon av doseringen ble brukt i studiene, og de er i ferd med å formulere en lignende oral dosering.
Kan BX795 brukes til å målrette mot andre virusinfeksjoner?
Det viktige spørsmålet å tenke på er om en lignende terapeutisk tilnærming kan brukes på andre kritiske virusinfeksjoner som HSV-2 (herpes simplex virus 2) eller til og med HIV (humant immunsviktvirus). Siden de fleste virus følger en vanlig vei for å replikere inne i en vertscelle, og BX795 retter seg mot den veien, kan dette muligens være en ny type bredspektret antiviral som kan brukes til å behandle andre virusinfeksjoner også. Eksempel, Human Papillomavirus (HPV)-infeksjoner kan muligens målrettes på en lignende måte ved å blokkere AKT-fosforylering i vertscellene som er avgjørende for at HPV skal forplante seg.
Å oversette laboratoriestudier av bredspektrede medisiner til testing på dyr er avgjørende. Kroppen vår er også fylt med nyttige virus (kanskje trillioner) som kan være avgjørende for helsen vår, inkludert noen mikrobe-infiserer virus og et bredspektret antiviralt middel kan også frata disse gode virusene. Likevel kreves alternative bredspektrede antivirale midler ettersom medisinresistens er i ferd med å bli et globalt problem og for mange virus er medisiner ikke tilgjengelige. Denne oppdagelsen ser lovende ut for nye pasienter så vel som for pasienter som har utviklet resistens mot tilgjengelige legemidler. Ytterligere forskning kan fastslå det nøyaktige potensialet til dette nye medikamentmolekylet.
***
{Du kan lese den originale forskningsoppgaven ved å klikke på DOI-lenken nedenfor i listen over siterte kilder}
Source (s)
Jaishankar et al. 2018. En off-target effekt av BX795 blokkerer herpes simplex virus type 1 infeksjon i øyet. Science translasjonell medisin. 10 (428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861
