Studien beskriver en ny mekanisme involvert i progresjon av ikke-alkoholisk fettleversykdom og fremhever protein Mitofusin 2 som har potensialet til å være en mulig behandlingsmodell
Alkohol fettlever sykdom er den vanligste leveren tilstand som påvirker personer som drikker ingen eller svært lite alkohol. Det påvirker 25 prosent av verdens befolkning og er ganske utbredt i utviklede land. Tilstanden er karakterisert med akkumulering av ekstra fett i leverceller som fører til ulike leverdysfunksjoner. Denne tilstanden er vanskelig å diagnostisere på et tidlig stadium. Ingen behandling er tilgjengelig for alkoholfrie fettstoffer leveren sykdom og leger anbefaler generelt å gå ned i vekt. I en alvorlig form for denne sykdommen kalt alkoholfri steatohepatitt (NASH), er fettakkumulering ledsaget av betennelse, celledød og fibrose.
En studie publisert i Cell 2. mai 2019 foreslår et nytt mulig terapeutisk mål for behandling av alkoholfritt fett leversykdom. Forskere har identifisert et mitokondrielt protein kalt Mitofusin 2 som kan være en av faktorene som kan gi beskyttelse mot denne tilstanden. I studien deres så de at nivåene av Mitofusin 2-protein ble sett til å være lave hos pasienter som led av NASH sett fra deres leveren biopsier. De lavere nivåene var til stede selv i de tidlige stadiene av NASH, noe som indikerer at denne sykdommen utvikler seg når Mitofusin 2-protein reduseres i levercellene. Et lignende scenario ble sett i leverceller til en musemodell av alkoholfri fettlever sykdom. Hos mus var nedgangen i nivåene av Mitofusin 2 ansvarlig for leverbetennelse, unormal lipidmetabolisme, leveren fibrose og leverkreft.
I eksperimenter utført på en musemodell av NASH ble mus plassert under en chow-diett i 2 uker, og adenovirus som koder for Mitofusin 2-protein ble injisert intravenøst i mus. Viruset ble spesifikt modifisert for å kunstig uttrykke proteinene. Leveren til disse musene ble analysert etter 1 uke. Resultatene viste at tilstanden til NASH ble sett å forbedre seg hos mus med betydelig forbedring i lipidmetabolismen.
Detaljerte eksperimenter viste at membranproteinet Mitofusin 2 binder seg direkte til og hjelper til med overføring av fosfatidylserin (PS) som primært syntetiseres i det endoplasmatiske retikulum (ER). Mitofusin 2 ekstraherer PS inn i membraner som tillater overføring av PS til mitokondrier hvor PS omdannes til fosfatidyletanolamin (PE) for å sendes til ER for å lage fosfatidylkolin. En mangel på Mitofusin 2 forårsaker reduksjon i overføring av PS fra ER til mitokondrier og svekker lipidmetabolismen. Denne defekte overføringen fører til ER-stress og forårsaker NASH-lignende symptomer og kreft. Det var tydelig at lever Mitofusin 2 blir nedregulert i menneskelig lever under progresjon fra enkel steatose til NASH. Studien beskriver en ny funksjon av Mitofusin 2 i vedlikehold av fosfolipidmetabolismen. Koblingen mellom Mitofusin 2 og fosfolipider er spesielt viktig fordi dette kan påvirke antioksidanter, anti-inflammatoriske, anti-fibrotiske egenskaper og flere membranavhengige funksjoner. Gjenuttrykk av Mitofusin 2 i mus på chow diett forbedret leveren sykdom.
Den nåværende studien beskriver en ny tidligere urapportert mekanisme for utvikling av ikke-alkoholholdig fettleversykdom og fremhever Mitofusin 2-protein som et mulig nytt terapeutisk mål for behandling av ikke-alkoholholdig fett. leveren sykdom. Fremtidige studier skal fokusere på ulike tilnærminger som kan øke nivåene av Mitofusin 2 uten å forårsake bivirkninger.
***
{Du kan lese den originale forskningsoppgaven ved å klikke på DOI-lenken nedenfor i listen over siterte kilder}
Source (s)
Hernández-Alvarez MI. et al. 2019. Mangelfull endoplasmatisk retikulum-mitokondriell fosfatidylserinoverføring forårsaker leversykdom. Cell, 177 (4). https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.010
