Studie i mus og menneskeceller beskriver reaktivering av et viktig tumorundertrykkende gen ved bruk av et vegetabilsk ekstrakt, og tilbyr dermed en lovende strategi for kreft behandling
Kreft er den nest største dødsårsaken på verdensbasis. Ved kreft er flere genetiske og epigenetiske endringer enten arvet eller somatisk ervervet. Disse endringene som er involvert i kreftutvikling er av to forskjellige typer - (a) aktivering eller "gevinst i funksjon" av cellulære onkogener og (b) inaktivering eller "tap av funksjon" av tumorsuppressorgener. Svulst suppressorgener hemmer typisk celleproliferasjon og tumorutvikling. Hvis de blir deaktivert, går negative regulatorer av celleproliferasjon tapt, og dette bidrar til unormal spredning av tumorceller. Reaktivering av tumorsuppressorer som en potensiell strategi for behandling av mennesker kreft har blitt forsket på, men ikke utforsket i så mye detalj som inhiberingsstudier av onkogene proteiner.
Et potent svulstundertrykkende gen kalt PTEN er det mest muterte, slettede, nedregulerte eller stilnede genet i humane kreftformer. PTEN er en fosfatase som er aktiv som en dimer ved plasmamembranen. Hvis PTEN-mutasjoner er arvet, kan det forårsake syndromer som mottakelighet for kreft og utviklingsfeil. Tumorceller viser lave nivåer av PTEN. Gjenoppretting av normale nivåer av PTEN i kreftceller kan tillate PTEN-genet å fortsette sin tumorundertrykkende aktivitet. Det er kjent at PTEN-dimerdannelse og dens rekruttering ved membranen er kritisk for funksjonen, men de eksakte molekylære mekanismene for dette er fortsatt ukjente.
En studie publisert i Vitenskap 17. mai 2019 beskriver en ny vei som involverer PTEN som fungerer som en regulator for svulstvekstkontroll og er viktig for utvikling av kreft. Forskere studerte et gen kalt WWP1 som er kjent for å spille en viktig rolle i utviklingen av kreft og produserer et enzym ubiquitin E3-ligase. Dette enzymet er et PTEN-interagerende protein som hemmer tumorundertrykkende aktivitet av PTEN ved å undertrykke PTENs dimerisering, membranrekruttering og derved dets funksjoner. WWP1 er genetisk forsterket i mange kreftformer, inkludert bryst, prostata og lever. Etter å ha utforsket dette enzymets 3-dimensjonale struktur, listet forskerne et lite molekyl kalt indol-3-carbinol (I3C) som kunne hemme aktiviteten til dette enzymet. I3C, en naturlig forbindelse, er en ingrediens i brokkoli og andre korsblomster grønnsaker som inkluderer blomkål, kål, grønnkål og rosenkål. Det er velkjent at slike grønnsaker er sunne tillegg til ens kosthold, og også forbruket deres har tidligere vært knyttet til redusert risiko for kreft.
Forbindelsen I3C ble administrert til kreftutsatte mus (musemodell av prostata kreft) og inn i humane cellelinjer, og det ble sett at I3C hemmet aktiviteten til WWP1 ved å tømme den. Dette førte til gjenopprettet tumorundertrykkende kraft til PTEN. I3C er dermed en naturlig farmakologisk hemmer av WWP1 som kan utløse PTEN-reaktivering. WWP1 så ut til å være et direkte MYC-målgen (protoonkogen) for MYC-drevet tumorgenese eller dannelse av svulster. Studien viste at forstyrrelse av WWP1 er nok til å gjenopprette PTENs tumorundertrykkende aktivitet.
Det er kanskje ikke mulig å oppnå disse anti-kreftfordelene ved å bare konsumere brokkoli og andre korsblomstrede grønnsaker som mat, siden svært høye nivåer av daglig inntak vil være nødvendig. Ytterligere undersøkelser må fokusere på å studere funksjonene til WWP1 og utvikle dets hemmere ettersom den nåværende studien fastslår at hemming av WWP1-PTEN-veien er lovende når det er tilstedeværelse av tumordrevet MYC-overuttrykk eller unormal PTEN-funksjon. Den nåværende studien baner vei for en ny kreft behandling ved bruk av tumor suppressor reaktivering tilnærming.
***
{Du kan lese den originale forskningsoppgaven ved å klikke på DOI-lenken nedenfor i listen over siterte kilder}
Source (s)
Lee Y. et al. 2019. Reaktivering av PTEN tumor suppressor for kreftbehandling gjennom hemming av en MYC-WWP1 hemmende vei. Science, 364 (6441). https://doi.org/10.1126/science.aau0159
