For første gang induserte levering av genetisk materiale hjerteceller til å de-differensiere og proliferere i en stordyrmodell etter hjerteinfarkt. Dette førte til forbedring av hjertefunksjonene.
Ifølge HVEMrundt 25 millioner mennesker over hele verden er berørt av hjerteinfarkt. Et hjerteinfarkt – kalt hjerteinfarkt – er forårsaket av en plutselig blokkering av en av hjerte-koronararteriene. Hjerteinfarkt forårsaker permanent strukturell skade på hjertet til den overlevende pasienten gjennom arrdannelse og organet er ikke i stand til å overvinne tap av hjerte muskler. Dette kan ofte føre til hjertesvikt og til og med død. Et pattedyrs hjerte kan bare regenerere seg selv umiddelbart etter fødselen i motsetning til fisk og salamander som har evnen til å regenerere hjertet sitt livslangt. Hjertemuskelceller eller kardiomyocytter hos mennesker er heretter ikke i stand til å replikere og regenerere tapt vev. Stamcelleterapi har blitt prøvd for å regenerere hjertet hos et stort dyr, men uten suksess så langt.
Det er tidligere fastslått at nytt vev kan dannes i hjertet ved de-differensiering av allerede eksisterende kardiomyocytter og proliferasjon av kardiomyocytter. Begrensede nivåer av kardiomyocyttproliferasjon har blitt sett hos voksne pattedyr, inkludert mennesker, og dermed blir denne egenskapen forbedret sett på som en potensiell måte å oppnå hjertereparasjon.
Tidligere studier på mus har vist at kardiomyocyttproliferasjon kan kontrolleres ved genetisk manipulasjonsterapi via mikroRNA (miRNA) ved å utnytte forståelsen av kardiomyocyttmodningsprosessen. MikroRNA – små ikke-kodende RNA-molekyler – regulerer genuttrykk i ulike biologiske prosesser. Gene Terapi er en eksperimentell teknikk som involverer introduksjon av genetisk materiale i celler for å kompensere for unormale gener eller for å muliggjøre ekspresjon av et eller flere avgjørende protein(er) for å behandle eller forebygge en sykdom. Det genetiske materiale-lasten leveres ved å bruke virale vektorer eller bærere da de kan infisere cellen. Adeno-assosierte virus brukes vanligvis ettersom de har høyere effektivitet og kapasitet, pluss at de er trygge for langvarig bruk fordi de ikke forårsaker en sykdom hos mennesker. Tidligere genterapi studie i musemodell har vist at noen humane miRNA-er kan stimulere hjerteregenerering hos mus etter myokardinfraksjon.
I en ny studie publisert i Natur 8. mai beskriver forskere genterapi som kan få hjerteceller til å helbrede og regenerere etter et hjerteinfarkt for første gang i en klinisk relevant stordyrmodell av gris. Etter hjerteinfarkt hos griser leverte forskerne et lite stykke genetisk materiale microRNA-199a inn i hjertet av griser gjennom direkte injeksjon i myokardvev ved bruk av adeno-assosiert viral vektor AAV Serotype 6. Resultatene viste at hjertefunksjonen hos griser ble fullstendig reparert og gjenvunnet fra hjerteinfarkt etter en periode på en måned sammenlignet med kontrollgruppen. Totalt 25 behandlede dyr viste signifikante forbedringer i kontraktil funksjon, økt muskelmasse og redusert hjertefibrose. Arr ble redusert i størrelse med 50 prosent. Kjente mål for miRNA-199a ble sett å være nedregulert i de behandlede dyrene, inkludert to faktorer av Hippo-banen som er en viktig regulator av organstørrelse og vekst og utfører roller i celleproliferasjon, apoptose og differensiering. Spredningen av miRNA-199a var bare begrenset til den injiserte hjertemuskelen. Avbildning ble utført ved hjelp av magnetisk resonansavbildning (cMRI), ved bruk av sen gadoliniumforsterkning (LGE) – LGE (cMRI).
Studien peker på viktigheten av forsiktig dosering i denne spesielle genterapien. Langsiktig, vedvarende og ukontrollert ekspresjon av mikroRNA forårsaket plutselig arytmisk død hos flertallet av grisepersonene som ble behandlet. Derfor er design og levering av kunstige miRNA-etterligninger nødvendig, da virusmediert genoverføring kanskje ikke kan oppnå ønsket formål effektivt.
Den nåværende studien viser at å levere effektive "genetiske stoffer" kan indusere kardiomyocytt-de-differensiering og spredning og dermed stimulere hjertereparasjon i en stordyrmodell – her gris som har hjerteanatomi og fysiologi som ligner på mennesker. Doseringen vil være av avgjørende betydning. Studien forsterker appellen til miRNA som genetiske verktøy på grunn av deres evne til å regulere og kontrollere nivåer av flere gener samtidig. Studien vil snart gå over til kliniske studier. Ved å bruke denne terapien kan nye og effektive behandlinger utvikles for alvorlige hjerte- og karsykdommer.
***
{Du kan lese den originale forskningsoppgaven ved å klikke på DOI-lenken nedenfor i listen over siterte kilder}
Source (s)
1. Gabisonia K. et al. 2019. MikroRNA-terapi stimulerer ukontrollert hjertereparasjon etter hjerteinfarkt hos griser. Natur. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. et al. 2012. Funksjonell screening identifiserer miRNA som induserer hjerteregenerering. Natur. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
