Human Genome Project avslørte at ~1-2% av genomet vårt lager funksjonelle proteiner, mens rollen til de resterende 98-99% forblir gåtefull. Forskere har forsøkt å avdekke mysteriene rundt det samme, og denne artikkelen kaster lys over vår forståelse av dens rolle og implikasjoner for menneskers helse og sykdommer.
Fra det tidspunkt Human Genome Project (HGP) ble fullført i april 20031, ble det antatt at ved å kjenne hele sekvensen til det menneskelige genomet som består av 3 milliarder basepar eller 'bokstavpar', vil genomet være en åpen bok som forskerne kan bruke til å finne nøyaktig hvordan en kompleks organisme er et menneske å være verk som til slutt vil føre til å finne våre disposisjoner for ulike typer sykdommer, styrke vår forståelse av hvorfor sykdom oppstår og finne kur for dem også. Situasjonen ble imidlertid veldig forvirret da forskerne bare var i stand til å dechiffrere en del av den (bare ~1-2%) som lager funksjonelle proteiner som bestemmer vår fenotypiske eksistens. Rollen til 1-2% av DNA for å lage funksjonelle proteiner følger det sentrale dogmet innen molekylærbiologi som sier at DNA først kopieres for å lage RNA, spesielt mRNA ved en prosess som kalles transkripsjon etterfulgt av produksjon av protein av mRNA ved translasjon. På språket til molekylærbiologen koder denne 1-2% av det menneskelige genomet for funksjonelle proteiner. De resterende 98-99% blir referert til som "søppel-DNA" eller "mørk materie", som ikke produserer noen av de funksjonelle proteinene nevnt ovenfor og bæres som en "bagasje" hver gang et menneske blir født. For å forstå rollen til de resterende 98-99% av genomet, prosjektet ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements)2 ble lansert i september 2003 av National Human Genome Research Institute (NHGRI).
ENCODE-prosjektets funn har avslørt at flertallet av mørk materie består av ikke-kodende DNA-sekvenser som fungerer som essensielle regulatoriske elementer ved å slå gener på og av i forskjellige typer celler og på forskjellige tidspunkter. De romlige og tidsmessige handlingene til disse regulatoriske sekvensene er fortsatt ikke helt klare, siden noen av disse (regulatoriske elementene) er lokalisert veldig langt unna genet de virker på mens de i andre tilfeller kan være tett sammen.
Sammensetningen av noen av regionene i det menneskelige genomet var kjent allerede før lanseringen av Human Genome Project ved at ~8% av det menneskelige genomet er avledet fra virale genomer innebygd i vårt DNA som humane endogene retrovirus (HERV)3. Disse HERV-ene har vært involvert i å gi medfødt immunitet til mennesker ved å fungere som regulatoriske elementer for gener som kontrollerer immunfunksjonen. Den funksjonelle betydningen av disse 8% ble bekreftet av funnene fra ENCODE-prosjektet som antydet at flertallet av 'mørk materie fungerer som regulatoriske elementer.
I tillegg til ENCODE-prosjektets funn, er en enorm mengde forskningsdata tilgjengelig fra de siste to tiårene som antyder en plausibel regulatorisk og utviklingsmessig rolle for "mørk materie". Ved å bruke genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS), har det blitt identifisert at flertallet av de ikke-kodende regionene i DNA er assosiert med vanlige sykdommer og egenskaper4 og variasjoner i disse regionene fungerer for å regulere utbruddet og alvorlighetsgraden av et stort antall komplekse sykdommer som kreft, hjertesykdom, hjernesykdommer, fedme, blant mange andre5,6. GWAS-studiene har også avslørt at flertallet av disse ikke-kodende DNA-sekvensene i genomet blir transkribert (konvertert til RNA fra DNA, men ikke oversatt) til ikke-kodende RNA-er og forstyrrelse av reguleringen deres fører til differensialsykdomsfremkallende effekter7. Dette antyder evnen til ikke-kodende RNA-er til å spille en regulerende rolle i utviklingen av sykdommen8.
Videre forblir noe av det mørke materialet som ikke-kodende DNA og fungerer på en regulatorisk måte som forsterkere. Som ordet antyder, fungerer disse forsterkerne ved å forsterke (øke) uttrykket av visse proteiner i cellen. Dette har blitt vist i en nylig studie der de forsterkende effektene av en ikke-kodende region av DNA gjør pasienter mottakelige for komplekse autoimmune og allergiske sykdommer som inflammatorisk tarmsykdom9,10, og dermed føre til identifisering av et nytt potensielt terapeutisk mål for behandling av inflammatoriske sykdommer. Forsterkerne i "mørk materie" har også vært involvert i hjernens utvikling, der studiene på mus har vist at sletting av disse områdene fører til abnormiteter i hjernens utvikling11,12. Disse studiene kan hjelpe oss til å bedre forstå de komplekse nevrologiske sykdommene som Alzheimers og Parkinsons. "Mørk materie" har også vist seg å spille en rolle i utviklingen av blodkreft13 slik som kronisk myelocytisk leukemi (KML) og kronisk lymfatisk leukemi (KLL).
Dermed representerer "mørk materie" en viktig del av det menneskelige genomet enn tidligere realisert og har direkte innvirkning på menneskers helse ved å spille en regulerende rolle i utviklingen og utbruddet av menneskelige sykdommer som beskrevet ovenfor.
Betyr det at hele 'mørk materie' enten transkriberes til ikke-kodende RNA eller spiller en forsterkerrolle som ikke-kodende DNA ved å fungere som regulatoriske elementer assosiert med predisposisjon, utbrudd og variasjoner i de ulike sykdommene som påfører mennesker? Studiene som er utført til nå viser en sterk overvekt for den samme og mer forskning i de kommende årene vil hjelpe oss nøyaktig å avgrense funksjonen til hele 'mørke stoffet', som vil føre til identifisering av nye mål i håp om å finne kur mot svekkende sykdommer som påfører menneskeheten.
***
Referanser:
1. "Fullføring av menneskelig genomprosjekt: Ofte stilte spørsmål". National Human Genome Research Institute (NHGRI). Tilgjengelig online på https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Tilgang 17. mai 2020.
2. Smith D., 2017. De mystiske 98 %: Forskere ser etter å skinne lys på det 'mørke genomet'. Tilgjengelig online på https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Åpnet 17. mai 2020.
3. Soni R., 2020. Mennesker og virus: en kort historie om deres komplekse forhold og implikasjoner for COVID-19. Scientific European Skrevet 08. mai 2020. Tilgjengelig på nett på https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Åpnet 18. mai 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Systematisk lokalisering av vanlig sykdomsassosiert variasjon i regulatorisk DNA. Vitenskap. 2012. september 7;337(6099):1190-5. GJØR JEG: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. En katalog over publiserte foreningsstudier i hele genom. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al. 2009. Potensielle etiologiske og funksjonelle implikasjoner av genomomfattende assosiasjonssteder for menneskelige sykdommer og egenskaper. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. GJØR JEG: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y og Kapranov P. Mørk materie RNA lyser opp puslespillet til genomomfattende assosiasjonsstudier. BMC Med 12, 97 (2014). GJØR JEG: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Avdekke rollen til genomisk "mørk materie" i menneskelig sykdom. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Babraham Institute 2020. Avdekke hvordan 'mørk materie'-regioner av genomet påvirker inflammatoriske sykdommer. Lagt ut 13. mai 2020. Tilgjengelig online på https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Åpnet 14. mai 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. En distal forsterker med risiko locus 11q13.5 fremmer undertrykkelse av kolitt av Treg-celler. Natur (2020). GJØR JEG: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Ultrakonserverte forsterkere kreves for normal utvikling. Celle 172, utgave 3, P491-499.E15, 25. januar 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. 'Mørk materie' DNA påvirker hjernens utvikling DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Mørk materie betyr noe: Diskriminering av subtile blodkreft ved hjelp av den mørkeste DNA-DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
